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探讨间肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）对大鼠
【摘要】 目的 探讨间肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）对大鼠冠状动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)的保护作用及其机制。方法 SD大鼠50只，采用连续饲喂高脂饲料12周联合一次性腹腔注射维生素D3的方法建立大鼠 AS 模型，按照随机数字表法分为5组，正常组、模型组和HGF低剂量组、HGF中剂量组、HGF高剂量组，每组各10只。经过12周的饲养后，处死大鼠，分别进行主动脉血管形态检测、血清中甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平测定。结果 高脂饲养12周后，HGF治疗组可以显著减轻血管损伤；HGF中、高剂量治疗组大鼠TG水平分别为（1.197±1.107）和（0.972±0.104）nmol/l，显著低于模型组[（1.842±0.228）nmol/l，P<0.05，P<0.01]；HGF中、高剂量治疗组大鼠HDL水平分别为（0.478±0.081）和（0.610±0.101）nmol/l，显著高于模型组[（0.332±0.047）nmol/l，P<0.05，P<0.01]；HGF中、高剂量治疗组大鼠血清oxLDL水平为（31.21±9.21）和（23.29±5.66）ng/dl，显著低于模型组 [（59.27±10.24）ng/dl，P<0.05，P<0.01]；HGF中、高剂量治疗组大鼠血清MDA水平为（8.67±1.097）和（7.22±1.144）nmol/l，显著低于模型组 [（11.39±2.447）nmol/l，P<0.05，P<0.01]；HGF高剂量治疗组大鼠血清SOD水平为（134.1±19.27）U/ml，显著高于模型组 [（84.23±12.04）U/ml，P<0.05]。结论 HGF可以减轻AS大鼠主动脉病理损伤，调节AS大鼠血脂紊乱，降低AS大鼠血清MDA、oxLDL水平、升高SOD水平，对大鼠AS具有保护作用。
【关键词】动脉粥样硬化， 肝细胞生长因子，血脂，氧化应激
The protective role of hepatocyte growth factor in experimental atherosclerosis rats
GEN Xuebin, LI Li, MA Yi, ZHAO Biqiong, TIAN Meirong, WANG Hongling, ZHAO Guoyu, SONG Yuxin
Department of Cardiology, Tangshan Gongren Hospital, Tangshan, Hebei, 063000, China.
【Abstract】 Objective To investigate the protective role of hepatocyte growth factor (HGF) in experimental atherosclerosis (AS) rats and its mechanisms. Methods Rat AS model was established by high lipid feed and received intraperitoneal injection of vitamin D3 at one time in SD rats and randomly divided into 5 groups: normal group, model group and HGF low, medium and high dosage treatment group (n=10 per groups). The injury of arteries, TG, HDL, oxLDL, MDA and SOD levels in serum were measured after 12 weeks. Results After 12 weeks, the injury of arteries in HGF treatment group was lower than that of model group. The TG level of medium and high dosage of HGF treatment group [(1.197±1.107) nmol/l, (0.972±0.104) nmol/l, respectively] was significantly lower than that of model group [(1.842±0.228) nmol/l, P<0.05, P<0.01, respectively]. The HDL level of medium and high dosage of HGF treatment group [(0.478±0.081) nmol/l, (0.610±0.101) nmol/l, respectively] was significantly high than that of model group [(0.332±0.047) nmol/l, P<0.05, P<0.01, respectively]. The oxLDL level of medium and high dosage of HGF treatment group [(31.21±9.21) ng/dl, (23.29±5.66) ng/dl l, respectively] was significantly lower than that of model group [(59.27±10.24) ng/dl, P<0.05, P<0.01, respectively]. The MDA level of medium and high dosage of HGF treatment group [(8.67±1.097) nmol/l, (7.22±1.144) nmol/l, respectively] was significantly lower than that of model group [(11.39±2.447) nmol/l, P<0.05, P<0.01, respectively]. The SOD level of high dosage of HGF treatment group [(134.1±19.27) U/ml] was significantly high than that of model group [(84.23±12.04) U/ml, P<0.05]. Conclusions HGF has a protective effect on AS by attenuating the arteries injury, regulating the disorder of blood lipids, decreasing MDA and oxLDL levels, and increasing SOD level.
【Keywords】Atherosclerosis; Hepatocyte growth factor; Blood lipids; Oxidative stress
动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是严重危害人类健康的常见病，也是导致心脑血管疾病死亡的主要原因[1]。近年来，我国的AS发病率有明显增加的趋势。近年来研究表明，脂质代谢紊乱和氧化应激在AS心血管功能紊乱的发生和发展中发挥了重要作用，因此预防和治疗AS最有效的、最重要的手段之一就是对血脂和氧化应激的的干预[2; 3]。肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）是一种肝脏间充质合成和分泌的多功能细胞生长因子，能刺激多种上皮和内皮细胞进行有丝分裂、调节细胞生长和运动，在组织器官损伤修复、形态发生和肿瘤转移过程中发挥重要作用[4; 5]。但是HGF能否通过调节血脂水平和氧化应激来抑制甚至预防AS，目前相关报道尚少。我们通过建立大鼠动脉粥样硬化病理模型，观察肝细胞生长因子对动脉粥样硬化的治疗作用及其机制。
材料与方法
1. 材料：健康雄性SD大鼠50只，10周龄，体重250-300g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，饲养于室温和光照可控的饲养室内(18-20℃；每12h为光照、黑暗-循环)，自由进食水。高脂饲料购自北京维通利华实验动物技术有限公司，维生素D3购自 上海通用药业有限公司，甘油三酯（TG）试剂盒、高密度脂蛋白（HDL）试剂盒购自北京北化康泰临床试剂有限公司，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）ELISA试剂盒、丙二醛（MDA）试剂盒、超氧化物歧化酶（SOD）试剂盒购自南京建成生物科技有限公司。
2. 动脉粥样硬化大鼠模型建立：大鼠随机分为5组，每组10只：正常组（A组）、模型组（B组）、HGF低（5 mg.kg-1.d-1，C组）、中（15 mg.kg-1.d-1，D 组）、高（50 mg.kg-1.d-1，E 组）剂量组。B、C、D、E 组均连续饲喂高脂饲料12周，配合一次性腹腔注射维生素D3建立大鼠 AS 模型，A 组饲喂大鼠普通饲料，腹腔注射等体积生理盐水。C、D、E 组在饲喂高脂饲料的同时分别灌胃不同剂量的HGF，A、B 组每日灌胃等体积生理盐水。实验结束前12h大鼠禁食水。腹腔注射10%水合氯醛麻醉后将大鼠仰卧位固定，备皮消毒。沿正中线剪开皮肤，分离组织，腹腔静脉取血，离心分离血清，-20℃保存用于TG、HDL、oxLDL、MDA和SOD的检测；分离主动脉弓至骼总动脉分叉处的整条主动脉，仔细剔除血管外脂肪及结缔组织，于相同部位切取 1cm，放入4%戊二醛中进行前固定，4℃冰箱保存。
3. 大鼠血管形态检测：大鼠主动脉标本经固定、脱水、透明、浸蜡、包埋等处理后制作成组织块，切取约4μm厚动脉血管切片，行常规H&E染色，光镜下观察动脉血管形态改变。
4. 大鼠血脂水平测定：采用Microlab300半自动生化分析仪测定大鼠血清甘油三酯和高密度脂蛋白的水平，具体检测步骤参照试剂盒说明进行。
5. 大鼠氧化低密度脂蛋白水平测定：采用双抗体夹心ELISA法进行，在酶标仪上450nm处测定OD值，通过制作标准曲线计算样品中的oxLDL含量。
6. 大鼠丙二醛水平测定：按照试剂盒说明书进行，血清MDA含量=（OD测定管-OD标准空白管）/(OD标准品管-OD标准空白管)×标准品浓度（10 nmol/ml）×样本稀释倍数。
7. 大鼠超氧化物歧化酶水平测定：按照试剂盒说明书进行，SOD 活力即每毫升反应液中SOD抑制率达50%时所对应的SOD量为一个SOD 活力单位（u）。计算公式：SOD活力（u/ml）=（对照OD－测定OD）/对照OD÷50%×反应体系稀释倍数×样品稀释倍数。
8. 统计学方法：应用SPSS 16.0统计软件分析，计量资料采用均数±标准差(
+S)表示，采用两样本t检验。
结 果
1. 各组大鼠血管形态比较：经过12周的饲养，正常组（A 组）血管壁结构清晰，内膜光滑完整，表面未见细胞粘附；平滑肌细胞呈梭形，排列整齐无增生。模型组（B 组）血管壁三层结构可见，但不清晰。内膜明显增厚，内皮细胞出现损伤脱落，内弹力板断裂，凸起部位大量钙盐沉积；平滑肌细胞排列紊乱，局部向管腔突出。HGF低剂量组可见内皮不光滑，有内皮细胞损伤脱落，内皮下层增宽，中膜平滑肌细胞增生排列紊乱并向内皮下迁移。HGF中、高剂量组（D组、E组）内皮破损较少，中膜厚度正常，平滑肌细胞排列整齐规则，无增生。
2. 各组大鼠血脂水平比较：经过12周的饲养，B组血清TG水平高于A组（P<0.01），HDL水平低于A组（P<0.01）；D组、E组血清TG水平均较B组下降（P<0.05，P<0.01）；D组、E组血清HDL水平均较B组升高（P<0.05，P<0.01），结果见表1。
表1 肝细胞生长因子对动脉粥样硬化大鼠血清血脂指标的影响 (mmol∙ L-1,+S, n=10)。
3. 各组大鼠氧化低密度脂蛋白水平比较：经过12周的饲养，应用ELISA法对实验各组大鼠的血清oxLDL水平进行检测，结果显示，血清oxLDL水平B组大鼠高于A组，差异有统计学意义（P<0.01)。C 组血清oxLDL水平与B 组比较降低，但差异无统计学意义（P>0.05），D组、E组血清oxLDL水平与B组比较显著降低，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.01)，结果见表2。
4. 各组大鼠丙二醛水平比较：经过 12 周的饲养，B组血清MDA水平显著高于A组（P<0.01），C组血清MDA水平与B组比较降低，但差异无统计学意义（P>0.05），D组、E组血清MDA水平与B组比较显著降低，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.05)，结果见表2。
5. 各组大鼠超氧化物歧化酶水平比较：经过12周的饲养，B组血清SOD水平显著高于A组（P<0.01），C组、D组血清SOD水平与B组比较降低，但差异无统计学意义（P>0.05，P>0.05），E组血清SOD水平与B组比较显著降低，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.05)，结果见表2。
表2 肝细胞生长因子对动脉粥样硬化大鼠血清oxLDL、MDA和SOD指标的影响 (+S, n=10)。
讨 论
目前，AS是各种心血管疾病以及临床严重的心血管事件发生最主要的致病因素，对AS发病机制的研究及其治疗措施的制定和科学有效的治疗药物的研发越来越受到重视[6]。大鼠由于其饲养方便、经济适用、死亡率低，并且饮食结构、心血管系统特点与人类相似，近年被广泛应用于AS的研究[7]。本次实验选用SD大鼠作为实验动物，通过长期饮食高脂饲料，促使血中脂质水平的升高，同时腹腔一次性注射大剂量维生素D3引起血钙升高，诱导动脉血管内皮细胞损伤，破坏内皮的完整性，进而导致AS的发生。本研究结果表明，模型组可见大鼠腹主动脉弹性差，内膜不光滑，内皮细胞损伤脱落呈连续性缺失，内膜下大量泡沫细胞聚集；平滑肌细胞排列紊乱，局部向管腔突出，证明本研究建立了较典型的大鼠动脉粥样硬化病变模型。在此基础上，给予不同剂量的HGF治疗后，可明显减轻大鼠动脉粥样硬化的血管形态学损伤。
血脂代谢紊乱与AS的形成与发展密切相关，降脂治疗的重点往往在于积极地干预TC、TG及LDL[8]。本实验研究了HGF对AS大鼠血脂的作用，结果表明，不同剂量的HGF均可以降低AS大鼠TG的水平，同时升高HDL的水平，而且高剂量组效果更明显，可见HGF具有调节血脂代谢紊乱的作用，通过此作用可以降低AS及其心脑血管并发症的患病风险。
越来越多的研究表明，氧化应激在AS心血管功能紊乱的发生和发展中发挥了重要作用[9]。炎症细胞和血管固有细胞产生过多的活性氧自由基(ROS)，构成了内皮功能异常和心血管发病的基础。MDA为氧自由基氧化细胞膜上磷脂形成的脂质过氧化物，可反映机体内脂质过氧化的程度。SOD是体内清除自由基的重要抗氧化酶，催化O-2(超氧阴离子自由基) 歧化为H2 和O2，降低机体的脂质过氧化反应，对机体的氧化与抗氧化平衡起着重要作用[2]。AS发生时，氧自由基生成增加，脂质过氧化作用增强，MDA产生增多，SOD消耗增多，活力降低，造成氧自由基堆积。因此，血清MDA、SOD水平反映机体脂质过氧化程度，间接反映机体细胞受自由基攻击的严重程度。本实验研究了HGF对AS大鼠氧化应激的影响，结果表明，HGF可以降低MDA的水平，升高SOD的水平，在一定程度上减轻了AS发生发展过程中氧化应激的损害，从而抑制AS的发生发展。
LDL经氧化修饰后形成的oxLDL是AS形成的重要原因，也是AS病灶中特有的成分。oxLDL通过多种途径影响AS的发生发展，例如，oxLDL能够刺激血管内皮细胞分泌多种炎症因子，诱导单核细胞粘附，激活caspase依赖的途径诱导内皮细胞凋亡、坏死；oxLDL还能使内皮细胞释放的一氧化氮减少，导致血管舒缩功能障碍等等[10]。在本研究中，我们发现HGF可以有效抑制oxLDL的产生，高剂量组效果尤其明显，可见HGF能够通过抑制oxLDL的毒性作用减轻AS的发生发展。
本研究结果表明， HGF可显著减轻大鼠的AS，对AS具有很好的保护作用，有望成为AS保护领域中的新型药物，但是HGF 保护AS的确切分子机制尚有待进一步研究。
参考文献
[1] 刘俊田. 动脉粥样硬化发病的炎症机制的研究进展[J]. 西安交通大学学报（医学版）, 2015, (2): 141-152.
[2] 吴彧, 孙琳, 黄彦生, 等. 氧化应激与炎症在动脉粥样硬化发生发展中的作用及相关治疗药物研究[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2014, (21): 127-129.
[3] 卢冠军, 杨安宁, 蔡欣, 等. Hcy对动脉粥样硬化小鼠肝脏脂质代谢的影响[J]. 重庆医学, 2014, (30): 4030-4033.
[4] 申冠洋, 宋志秀, 常利, 等. 脑动脉粥样硬化与肝细胞生长因子-转化生长因子-β1平衡关联性研究进展[J]. 中华脑科疾病与康复杂志（电子版）, 2014, (1): 43-46.
[5] 陈安平, 曾志勇, 杨胜生, 等. 肝细胞生长因子抑制慢性缺血心肌细胞纤维化及凋亡的实验研究[J]. 中华实验外科杂志, 2012, 29(5): 981.
[6] 蒋米尔, 赵振. 动脉粥样硬化实验研究的热点与展望[J]. 中华实验外科杂志, 2014, 31(4): 699-701.
[7] 马飞, 孙洪胜. 大鼠动脉粥样硬化模型研究进展[J]. 药学研究, 2014, 33(4): 222-223,229.
[8] 褚现明, 王妮, 孙雪霞, 等. C-PC抑制ox-LDL诱导内皮细胞脂质过氧化损伤的机制研究[J]. 中国药理学通报, 2014, (4): 588-589.
[9] 林晓燕, 林秋平, 许昌声, 等. 阿托伐他汀通过 RXRα介导的抗氧化应激效应抑制高脂喂养糖尿病 ApoE-／-小鼠动脉粥样硬化的形成[J]. 中国病理生理杂志, 2014, (9): 1537-1545.
[10] 郭云亮, 陈鹏翔. ox-LDL与动脉粥样硬化的关系研究进展[J]. 济宁医学院学报, 2014, 37(4): 298-302.
【关键词】动脉粥样硬化， 肝细胞生长因子，血脂，氧化应激
The protective role of hepatocyte growth factor in experimental atherosclerosis rats
GEN Xuebin, LI Li, MA Yi, ZHAO Biqiong, TIAN Meirong, WANG Hongling, ZHAO Guoyu, SONG Yuxin
Department of Cardiology, Tangshan Gongren Hospital, Tangshan, Hebei, 063000, China.
【Abstract】 Objective To investigate the protective role of hepatocyte growth factor (HGF) in experimental atherosclerosis (AS) rats and its mechanisms. Methods Rat AS model was established by high lipid feed and received intraperitoneal injection of vitamin D3 at one time in SD rats and randomly divided into 5 groups: normal group, model group and HGF low, medium and high dosage treatment group (n=10 per groups). The injury of arteries, TG, HDL, oxLDL, MDA and SOD levels in serum were measured after 12 weeks. Results After 12 weeks, the injury of arteries in HGF treatment group was lower than that of model group. The TG level of medium and high dosage of HGF treatment group [(1.197±1.107) nmol/l, (0.972±0.104) nmol/l, respectively] was significantly lower than that of model group [(1.842±0.228) nmol/l, P<0.05, P<0.01, respectively]. The HDL level of medium and high dosage of HGF treatment group [(0.478±0.081) nmol/l, (0.610±0.101) nmol/l, respectively] was significantly high than that of model group [(0.332±0.047) nmol/l, P<0.05, P<0.01, respectively]. The oxLDL level of medium and high dosage of HGF treatment group [(31.21±9.21) ng/dl, (23.29±5.66) ng/dl l, respectively] was significantly lower than that of model group [(59.27±10.24) ng/dl, P<0.05, P<0.01, respectively]. The MDA level of medium and high dosage of HGF treatment group [(8.67±1.097) nmol/l, (7.22±1.144) nmol/l, respectively] was significantly lower than that of model group [(11.39±2.447) nmol/l, P<0.05, P<0.01, respectively]. The SOD level of high dosage of HGF treatment group [(134.1±19.27) U/ml] was significantly high than that of model group [(84.23±12.04) U/ml, P<0.05]. Conclusions HGF has a protective effect on AS by attenuating the arteries injury, regulating the disorder of blood lipids, decreasing MDA and oxLDL levels, and increasing SOD level.
【Keywords】Atherosclerosis; Hepatocyte growth factor; Blood lipids; Oxidative stress
动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是严重危害人类健康的常见病，也是导致心脑血管疾病死亡的主要原因[1]。近年来，我国的AS发病率有明显增加的趋势。近年来研究表明，脂质代谢紊乱和氧化应激在AS心血管功能紊乱的发生和发展中发挥了重要作用，因此预防和治疗AS最有效的、最重要的手段之一就是对血脂和氧化应激的的干预[2; 3]。肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）是一种肝脏间充质合成和分泌的多功能细胞生长因子，能刺激多种上皮和内皮细胞进行有丝分裂、调节细胞生长和运动，在组织器官损伤修复、形态发生和肿瘤转移过程中发挥重要作用[4; 5]。但是HGF能否通过调节血脂水平和氧化应激来抑制甚至预防AS，目前相关报道尚少。我们通过建立大鼠动脉粥样硬化病理模型，观察肝细胞生长因子对动脉粥样硬化的治疗作用及其机制。
材料与方法
1. 材料：健康雄性SD大鼠50只，10周龄，体重250-300g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，饲养于室温和光照可控的饲养室内(18-20℃；每12h为光照、黑暗-循环)，自由进食水。高脂饲料购自北京维通利华实验动物技术有限公司，维生素D3购自 上海通用药业有限公司，甘油三酯（TG）试剂盒、高密度脂蛋白（HDL）试剂盒购自北京北化康泰临床试剂有限公司，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）ELISA试剂盒、丙二醛（MDA）试剂盒、超氧化物歧化酶（SOD）试剂盒购自南京建成生物科技有限公司。
2. 动脉粥样硬化大鼠模型建立：大鼠随机分为5组，每组10只：正常组（A组）、模型组（B组）、HGF低（5 mg.kg-1.d-1，C组）、中（15 mg.kg-1.d-1，D 组）、高（50 mg.kg-1.d-1，E 组）剂量组。B、C、D、E 组均连续饲喂高脂饲料12周，配合一次性腹腔注射维生素D3建立大鼠 AS 模型，A 组饲喂大鼠普通饲料，腹腔注射等体积生理盐水。C、D、E 组在饲喂高脂饲料的同时分别灌胃不同剂量的HGF，A、B 组每日灌胃等体积生理盐水。实验结束前12h大鼠禁食水。腹腔注射10%水合氯醛麻醉后将大鼠仰卧位固定，备皮消毒。沿正中线剪开皮肤，分离组织，腹腔静脉取血，离心分离血清，-20℃保存用于TG、HDL、oxLDL、MDA和SOD的检测；分离主动脉弓至骼总动脉分叉处的整条主动脉，仔细剔除血管外脂肪及结缔组织，于相同部位切取 1cm，放入4%戊二醛中进行前固定，4℃冰箱保存。
3. 大鼠血管形态检测：大鼠主动脉标本经固定、脱水、透明、浸蜡、包埋等处理后制作成组织块，切取约4μm厚动脉血管切片，行常规H&E染色，光镜下观察动脉血管形态改变。
4. 大鼠血脂水平测定：采用Microlab300半自动生化分析仪测定大鼠血清甘油三酯和高密度脂蛋白的水平，具体检测步骤参照试剂盒说明进行。
5. 大鼠氧化低密度脂蛋白水平测定：采用双抗体夹心ELISA法进行，在酶标仪上450nm处测定OD值，通过制作标准曲线计算样品中的oxLDL含量。
6. 大鼠丙二醛水平测定：按照试剂盒说明书进行，血清MDA含量=（OD测定管-OD标准空白管）/(OD标准品管-OD标准空白管)×标准品浓度（10 nmol/ml）×样本稀释倍数。
7. 大鼠超氧化物歧化酶水平测定：按照试剂盒说明书进行，SOD 活力即每毫升反应液中SOD抑制率达50%时所对应的SOD量为一个SOD 活力单位（u）。计算公式：SOD活力（u/ml）=（对照OD－测定OD）/对照OD÷50%×反应体系稀释倍数×样品稀释倍数。
8. 统计学方法：应用SPSS 16.0统计软件分析，计量资料采用均数±标准差(
+S)表示，采用两样本t检验。结 果
1. 各组大鼠血管形态比较：经过12周的饲养，正常组（A 组）血管壁结构清晰，内膜光滑完整，表面未见细胞粘附；平滑肌细胞呈梭形，排列整齐无增生。模型组（B 组）血管壁三层结构可见，但不清晰。内膜明显增厚，内皮细胞出现损伤脱落，内弹力板断裂，凸起部位大量钙盐沉积；平滑肌细胞排列紊乱，局部向管腔突出。HGF低剂量组可见内皮不光滑，有内皮细胞损伤脱落，内皮下层增宽，中膜平滑肌细胞增生排列紊乱并向内皮下迁移。HGF中、高剂量组（D组、E组）内皮破损较少，中膜厚度正常，平滑肌细胞排列整齐规则，无增生。
2. 各组大鼠血脂水平比较：经过12周的饲养，B组血清TG水平高于A组（P<0.01），HDL水平低于A组（P<0.01）；D组、E组血清TG水平均较B组下降（P<0.05，P<0.01）；D组、E组血清HDL水平均较B组升高（P<0.05，P<0.01），结果见表1。
表1 肝细胞生长因子对动脉粥样硬化大鼠血清血脂指标的影响 (mmol∙ L-1,
+S, n=10)。| 组别 | TG | HDL | TG/HDL |
| 正常组（A组） | 0.901±0.157# | 0.817±0.076# | 1.124±0.097# |
| 模型组（B组） | 1.842±0.228 | 0.332±0.047 | 5.662±2.214 |
| HGF低剂量组（C组） | 1.477±0.134 | 0.374±0.067 | 4.018±1.789 |
| HGF中剂量组（D组） | 1.197±1.107* | 0.478±0.081* | 2.579±1.034* |
| HGF高剂量组（E组） | 0.972±0.104# | 0.610±0.101# | 1.633±1.097# |
| 注：与B组比较，*P<0.05，与B组比较，#P<0.01。 | |||
4. 各组大鼠丙二醛水平比较：经过 12 周的饲养，B组血清MDA水平显著高于A组（P<0.01），C组血清MDA水平与B组比较降低，但差异无统计学意义（P>0.05），D组、E组血清MDA水平与B组比较显著降低，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.05)，结果见表2。
5. 各组大鼠超氧化物歧化酶水平比较：经过12周的饲养，B组血清SOD水平显著高于A组（P<0.01），C组、D组血清SOD水平与B组比较降低，但差异无统计学意义（P>0.05，P>0.05），E组血清SOD水平与B组比较显著降低，差异有统计学意义（P<0.05，P<0.05)，结果见表2。
表2 肝细胞生长因子对动脉粥样硬化大鼠血清oxLDL、MDA和SOD指标的影响 (
+S, n=10)。| 组别 | oxLDL (ng/dl) | MDA（nmol/l） | SOD（U/ml） |
| 正常组（A组） | 10.47±2.27# | 6.27±1.203# | 175.3±31.29# |
| 模型组（B组） | 59.27±10.24 | 11.39±2.447 | 84.23±12.04 |
| HGF低剂量组（C组） | 45.37±8.74 | 9.04±1.644 | 99.34±9.07 |
| HGF中剂量组（D组） | 31.21±9.21* | 8.67±1.097* | 117.5±21.34 |
| HGF高剂量组（E组） | 23.29±5.66# | 7.22±1.144* | 134.1±19.27* |
| 注：与B组比较，*P<0.05，与B组比较，#P<0.01。 | |||
目前，AS是各种心血管疾病以及临床严重的心血管事件发生最主要的致病因素，对AS发病机制的研究及其治疗措施的制定和科学有效的治疗药物的研发越来越受到重视[6]。大鼠由于其饲养方便、经济适用、死亡率低，并且饮食结构、心血管系统特点与人类相似，近年被广泛应用于AS的研究[7]。本次实验选用SD大鼠作为实验动物，通过长期饮食高脂饲料，促使血中脂质水平的升高，同时腹腔一次性注射大剂量维生素D3引起血钙升高，诱导动脉血管内皮细胞损伤，破坏内皮的完整性，进而导致AS的发生。本研究结果表明，模型组可见大鼠腹主动脉弹性差，内膜不光滑，内皮细胞损伤脱落呈连续性缺失，内膜下大量泡沫细胞聚集；平滑肌细胞排列紊乱，局部向管腔突出，证明本研究建立了较典型的大鼠动脉粥样硬化病变模型。在此基础上，给予不同剂量的HGF治疗后，可明显减轻大鼠动脉粥样硬化的血管形态学损伤。
血脂代谢紊乱与AS的形成与发展密切相关，降脂治疗的重点往往在于积极地干预TC、TG及LDL[8]。本实验研究了HGF对AS大鼠血脂的作用，结果表明，不同剂量的HGF均可以降低AS大鼠TG的水平，同时升高HDL的水平，而且高剂量组效果更明显，可见HGF具有调节血脂代谢紊乱的作用，通过此作用可以降低AS及其心脑血管并发症的患病风险。
越来越多的研究表明，氧化应激在AS心血管功能紊乱的发生和发展中发挥了重要作用[9]。炎症细胞和血管固有细胞产生过多的活性氧自由基(ROS)，构成了内皮功能异常和心血管发病的基础。MDA为氧自由基氧化细胞膜上磷脂形成的脂质过氧化物，可反映机体内脂质过氧化的程度。SOD是体内清除自由基的重要抗氧化酶，催化O-2(超氧阴离子自由基) 歧化为H2 和O2，降低机体的脂质过氧化反应，对机体的氧化与抗氧化平衡起着重要作用[2]。AS发生时，氧自由基生成增加，脂质过氧化作用增强，MDA产生增多，SOD消耗增多，活力降低，造成氧自由基堆积。因此，血清MDA、SOD水平反映机体脂质过氧化程度，间接反映机体细胞受自由基攻击的严重程度。本实验研究了HGF对AS大鼠氧化应激的影响，结果表明，HGF可以降低MDA的水平，升高SOD的水平，在一定程度上减轻了AS发生发展过程中氧化应激的损害，从而抑制AS的发生发展。
LDL经氧化修饰后形成的oxLDL是AS形成的重要原因，也是AS病灶中特有的成分。oxLDL通过多种途径影响AS的发生发展，例如，oxLDL能够刺激血管内皮细胞分泌多种炎症因子，诱导单核细胞粘附，激活caspase依赖的途径诱导内皮细胞凋亡、坏死；oxLDL还能使内皮细胞释放的一氧化氮减少，导致血管舒缩功能障碍等等[10]。在本研究中，我们发现HGF可以有效抑制oxLDL的产生，高剂量组效果尤其明显，可见HGF能够通过抑制oxLDL的毒性作用减轻AS的发生发展。
本研究结果表明， HGF可显著减轻大鼠的AS，对AS具有很好的保护作用，有望成为AS保护领域中的新型药物，但是HGF 保护AS的确切分子机制尚有待进一步研究。
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