【摘要】  目的  探讨他汀对缺血性脑卒中（IS）的急性期和远期作用。方法 回顾性分析IS患者654例。随访以门诊随访为主，辅以电话随访、住院随访等。生存率估算应用Kaplan-Meier法，组间生存率曲线差异采用log-rank检验。结果  卒中前他汀组和非他汀组之间NIHSS评分和急性期生存曲线无显著差异。卒中后他汀组神经功能显著优于非他汀组，并且两组的生存曲线存在显著差异。结论  卒中前应用他汀并未明显改善IS的严重程度和急性期预后，但是卒中后应用他汀可以改善患者的长期预后和神经功能。
【关键词】 缺血性脑卒中；他汀；预后
Acute and long-term effect of statin on ischemic stroke  YANG Xiao-guo, WU Shu-zhi. Department of neurology, Wenzhou People’s Hospital, Wenzhou 325200, China
【Abstract】Objective To examine the acute and long-term effect of statin on ischemic stroke. Methods 654 cases of patients with IS were retrospective analyzed. The main form of follow-up was out-patient follow-up, supplemented by patient follow-up and telephone follow-up. Kaplan-Meier method was used to estimate survival rate. The survival difference between the two groups was compared using the log-rank test. Results NIHSS score and acute survival curves were no significant difference between the 2 groups. The neurologic functional outcome was better in statin group than non-statin group after stroke. The survival curves of the 2 groups were significantly different. Conclusions Statins application before stroke does not improve the severity and acute prognosis in IS patients. Statins treatment after stroke can improve long-term prognosis and neurologic function.
【Key words】Ischemic stroke; Statin; Prognosis
 
卒中是慢性残疾和死亡的主要原因之一。研究证明，他汀能够减少缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）发生或复发的风险^[1,2]，但是关于他汀对卒中严重程度、死亡率和神经功能的影响所知甚少。虽然有研究发现，应用他汀预处理和早期治疗能够获益^[3]，但是临床试验仍有争议^[4,5]。因此，本研究的主要目的是探讨卒中前应用他汀是否可以改善IS严重程度和急性期预后，以及卒中后应用他汀对神经功能恢复和远期预后的影响。
1   资料与方法
1.1 临床资料  以2008.1.1-2011.12.31之间连续的IS患者654例为研究对象，溶栓者排除。男性352例，女性302例，年龄65.1±16.3岁。根据卒中前是否应用他汀分为卒中前他汀组和卒中前非他汀组，根据卒中后是否应用他汀分为卒中后他汀组和卒中后非他汀组。
1.2 试验方法  本研究为回顾性随访研究。查阅病历获得入院时资料。IS诊断依据WHO定义，卒中严重程度应用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评估。根据临床和影像学进行TOAST分型。
随访以门诊随访为主，辅以电话随访、住院随访等。急性期定义为卒中后30天。起点事件为卒中，终点事件为死亡（全死因）。每例患者随访1年，截止至2012.12.31。卒中后1年时应用改良Rankin量表（modified Rankin scale,MRS）评估神经功能状态，较好的状态定义为MRS评分≤2。
1.3 统计方法  使用SPSS16.0分析。两独立样本比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验或χ²检验。生存率估算应用Kaplan-Meier法，生存曲线比较采用log-rank检验。均为双侧检验，p＜0.05表示差异有意义。
2   结果
2.1 基线特征  卒中前104例应用他汀（他汀组），应用时间15（3-35）个月。他汀组男性、年龄、高血压病、高脂血症、糖尿病、既往心梗、IS和TIA的比例均高于非他汀组，见表1。
表1  卒中前临床基线特征（%）

变量       他汀组（n=104） 非他汀组（n=550） t（χ2或Z）值   p值

性别（男性） 68(65.4)     284 (51.6)    6.651    0.010 年龄（岁）   68.5±10.2    64.5±12.1   2.047    0.042 高血压病    60(57.7)      232(42.2)     8.514    0.004 高脂血症    33(31.7)       50(9.1)      40.458   0.000 糖尿病      22(21.2)       65(11.8)     6.609    0.010 房颤        28(26.9)      151(27.5)     0.012    0.911 心衰        12(11.5)      60(10.9)      0.035    0.851 既往心梗    30(28.8)      82(14.9)      11.970   0.001 既往脑出血  3(2.9)        23(4.2)       0.386    0.535 既往IS     45(43.3)     128(23.3)      17.976   0.000 既往TIA    20(19.2)      40(7.3)       9.356    0.002 病因分型                               4.002     0.261 大动脉粥样硬化型 47(45.2)  201(36.5) 心源性栓塞型    30(28.8)  162(29.5) 小动脉闭塞型    20(19.2)  151(27.5) 其他            7(6.7)     36(6.5) NIHSS评分        12(2-30)   13(2-34)  0.412     0.484

2.2 卒中严重程度和急性期生存率  卒中前2组间NIHSS评分无显著差异，见表1。急性期无失访病例，他汀组死亡16例，非他汀组死亡40例。两组生存曲线无差异（χ²=0.201，p=0.654），见图1。

图1  急性期生存率分析
2.3 神经功能恢复和长期生存率  除去急性期死亡的56例和75例（12.5%）失访者，剩下523例中有312例接受他汀治疗（他汀组），211例未接受（非他汀组）。他汀组高脂血症、糖尿病、房颤、既往心梗的比例均高于非他汀组，见表2。
随访1年时他汀组有28例（9.0%）停用他汀，服用时间为8（3-11）个月。他汀组有211例（67.6％）MRS评分≤2，非他汀组有116例（55.0％）MRS评分≤2。随访1年他汀组40例、非他汀组65例于非急性期死亡，生存曲线存在差异（χ²=5.147，p=0.023），见图2。
表2  临床基线特征比较（%）

变量       他汀组（n=312） 非他汀组（n=211）t（χ2或Z）值  p值

性别（男性） 167 (53.5)    101(47.9)    1.613    0.204 年龄（岁）  64.2±11.5    65.8±12.3    0.976    0.328 高血压病     141(45.2)      94(44.5)    0.021    0.885 高脂血症     49(15.7)       10(4.7)     15.123   0.001 糖尿病       55(17.6)       22(10.4)    5.200    0.023 房颤         59(18.9)       63(29.9)    8.435    0.004 心衰         25(8.0)        24(11.4)    1.675    0.196 既往心梗     48(15.4)       20(9.5)     3.881    0.049 既往脑出血   9(2.9)         10(4.7)     1.237    0.266 既往IS      89(28.5)       72(34.1)    1.851    0.174 既往TIA     21(6.7)        15(7.1)     1.062    0.303 病因分型                               4.999    0.172 大动脉粥样硬化型 125(40.1)  66(31.3) 心源性栓塞型     93(29.8)   79(37.4) 小动脉闭塞型     77(24.7)   55(26.1) 其他             17(5.4)    11(5.2) NIHSS评分         11(2-32)   13(2-34)  1.035    0.102 MRS评分≤2       211(67.6)   116(55.0) 8.599    0.003

 

图2  远期生存率分析
3   讨论
他汀通过增强缺血半暗区的血管生成和神经元祖细胞迁移发挥急性保护作用。然而本研究发现，与非他汀组相比，他汀组卒中严重程度和急性期生存率并无明显改善。本研究与Stead LG结果^[6]一致。临床基线比较可以发现，他汀组的心脑血管合并症和糖尿病均高于非他汀组，他汀的急性神经保护作用可能被这一基线特点给抵消，保护作用被掩盖。因此，有必要进行前瞻性的随机对照试验进一步研究。
IS早期停用他汀可能会导致神经功能恶化，增加死亡率^[7]。本研究发现，尽管卒中后他汀组在随访1年时已有部分患者停药，但是他汀组仍显现出更好的远期生存率和神经功能。该结果与最近Ni Croinin等^[4]报告一致，后者发现急性期他汀治疗与良好的神经功能恢复和较长的生存期有关。这可能与他汀降低LDL-C、抗动脉粥样硬化以及不依赖降脂的脑保护^[1]作用相关。因此，如果没有禁忌症应该于IS早期应用他汀。
本研究是国内较早探讨预使用他汀对卒中严重程度和急性期预后、卒中后应用他汀对长期预后和神经功能影响的随访研究，并且样本数量较大。本研究缺陷在于这是一个回顾性的分析，他汀组和非他汀组之间某些因素分布难以完全一致，难以确保卒中后他汀组随访期间他汀的使用，本研究只有91.0%的患者在随访结束时仍在应用他汀。
总之，本研究发现，卒中前应用他汀并未明显改善IS的严重程度和急性期预后，但是卒中后应用他汀可以改善患者的长期预后和神经功能，这对于IS的治疗和康复具有重要的指导意义。
参考文献
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