[摘要]目的：研究妊娠期高血压产妇预后出现蛋白尿的风险。方法:选择无妊娠妇女（n=134）、正常血压妊娠妇女（n=179）以及高血压妊娠妇女（n=147），检测各组妇女的肾小球滤过率和尿蛋白值，对肾功能进行比较。结果：结果显示高血压妊娠组女性与正常血压妊娠组相比，其体质指数（32.8 vs 30.5，P<0.001）以及发生高血压（75.6% vs 59.4%，P<0.001）和糖尿病（34.2% vs 27.3%，P<0.001）比例明显增加。高血压妊娠组的妇女与正常血压妊娠组的女性相比，其发生微量蛋白尿（尿白蛋白肌酐比大于25mg/g）的风险显著提高(OR 1.37, CI 1.02-1.85, p=0.04)。结论：妊娠期高血压可使预后发生微量白蛋白尿的风险增加。
[关键词]   妊娠高血压；子痫；肾小球率过滤；尿蛋白
The clinical study of the relations between gestational hypertension disease and the risk of urine microalbumin
Xiao-hui Chen,Su-e Shi,Department of Obstetrics and Gynecology, The People's Hospital of Henan Province，Zhengzhou, Henan, China,450003
[Abstract] Objective: This study by observing the values of glomerular filtration rate and urine prote in three groups of subjects: no pregnancy women, normotensive pregnant women and hypertensive pregnancy women (at least once), and compared the kidney function.  Methods: Subjects was divided into three groups: no pregnancy group (n=134) and normotensive pregnancy group (n=179) and hypertensive pregnancy group (n=147) , to detect the serum creatinine and urinary albumin values..  Results: The results show that: hypertensive pregnancy group compared with normotensive pregnancy group, the body mass index (32.8 vs 30.5, P<0.001) and hypertension (75.6% vs 59.4%, P<0.001), and diabetes (34.2% vs 27.3%, P<0.001) significantly increased. Survey in controlling these traditional risk factors for chronic kidney disease and cardiovascular disease, hypertensive pregnancy group (OR 1.37, CI1.02-1.85, p=0.04) compared with normo- tensive pregnancy group, the occurrence of albuminuria (urinary albumin creatinine ratio greater than 25 mg/g) significant improvement.  Conclusion: Hypertensive pregnancy can increase the risk of micro- albuminuria in prognosis.
[Key Words] Gestational hypertension; Pre-eclampsia; Glomerular filtration rate; Urinary protein
妊娠期高血压会造成大约5-10%的孕妇的身体机能失调，并引发一系列的疾病包括先兆子痫以及妊娠期特有的高血压疾病^[1]。怀孕20周之后，由于慢性高血压而使先兆子痫重新发作或加重，其特征是发生蛋白尿或已有蛋白尿的症状恶化。先兆子痫和子痫惊厥至今仍是导致母婴发病死亡的一个主要原因^[2]。在妊娠后半期出现的首次慢性高血压并不会出现蛋白尿的症状，所以通常认为此时的病情较温和。但是这些身体机能紊乱可能会导致一系列的疾病，如因母胎因素而导致的内皮功能障碍。目前为止的病例对照研究和群体性研究结果显示，患有妊娠期高血压疾病特别是先兆子痫的女性，在预后会有发生心血管疾病的风险（CVD）。最近的实验数据也表明，女性患有先兆子痫可能会增加其发生慢性肾脏疾病（CKD）的几率^[3]。多次群体研究证实了先兆子痫会增加发生微量蛋白尿的几率，是心血管疾病和慢性肾脏疾病开始病变的一个重要危险因素^[4]。对患有先兆子痫产妇与无妊娠期高血压的女性相比，有先兆子痫病史的女性患者发生蛋白尿的相关风险几率增加。现有可用的研究资料因为样本量小， 疾病表型不一致，对慢性肾脏疾病包括糖尿病和高血压病史这些主要危险因素缺乏校正方法，而具有一定的局限性。
在本次研究中，我们的研究了妊娠期高血压与慢性肾脏疾病相关性。在控制了慢性肾脏疾病和心血管疾病这些传统危险因素的前提下，通过检测肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比值 （UACR），研究妊娠期高血压是否是造成肾功能障碍的独立危险因素，现将结果报道如下。
1方法
1.1实验对象
本次研究得到了我院伦理委员会的批准，所有实验参与者都获悉实验内容并同意。选取2009年7月-2013年11月来在我院住院的妊娠产妇，正常血压妊娠妇女（n=179）,诊断为妊娠高血压的患者147例。妊娠高血压的诊断标准参考妊娠期高血压疾病诊治指南（2012版）所列标准。排除标准为：具有原发性高血压，急性感染或自身免疫性疾病的产妇。另外选择134例正常妇女作为对照。
所有实验者都接受了标准的体检、血液测试以及尿液测试。测量实验者的身高和体重并计算体质指数：体重(kg)/身高(m)²。使用自动血压测量设备检测所有受试者收缩期和舒张期血压，每个实验者检测三次血压和心率。实验者的平均收缩压或舒张压分别大于140或90mm Hg,才会被确认是高血压。如果实验者在访问之前就被诊断为高血压，并且使用了抗高血压处方药物，那么这些资料都会被严格记录。糖尿病的诊断主要是实验者的自我报告。如果实验者在访问之前的所有生活中吸烟超过100根，将会被认为有吸烟史。心血管疾病是根据实验者的自我报告进行诊断，包括心肌梗塞、冠状动脉搭桥手术、冠状动脉血管成形术、血管球囊扩张术或支架手术等。
使用CKD-EPI公式,计算肾小球滤过率（eGFR），如果eGFR < 60ml/min/ 1.73m²，可认为肾小球滤过率下降。如果尿样的尿白蛋白肌酐比（UACR）≥25mg/g 肌酐（Cr），对应的白蛋白排泄率> 30μg / min 16则可被认为是微蛋白尿的症状，这一判断方法适用于95%的女性。尿样的UACR≥300mg/g Cr，可认为发生了蛋白尿。C反应蛋白(CRP)水平如果升高超过0.3mg/ dl，则认为是C反应蛋白水平升高^[5]。
1.2指标检测
实验者通过空腹静脉取血，使用自动生化分析仪(日立911)，检测血清指标、尿肌酐和尿白蛋白等指标。使用自动生化分析仪（日立911）标准操作检测血清总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯浓度。C反应蛋白通过高敏乳粒增强免疫比浊法鉴定。
1.3统计分析
使用SPSS18.0统计软件分析，计数资料以%表示，等级资料的组间比较使用Wilcoxon秩检验，为了调整各项情况的差异，我们使用线性回归模型进行连续测定，而逻辑回归模型进行分类测定, 每组都调整了平均值±标准差以及调整百分比。这些模型适合广义估计方程，可以用来解释实验者的血缘关系。变量与偏态分布采用对数转换模型，也使用附加模型来对影响慢性肾病的各种因素进行量化和分类，这些因素包括：教育程度、吸烟史、高血压史、使用激素替代疗法、糖尿病、体重指数、高血压和心血管疾病家族史、抗高血压药物的使用、使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)。P＜0.05表示有统计学意义。
2研究结果
2.1 各组妊娠高血压患者的身体状况
与正常血压妊娠组女性相比,妊娠期高血压组的女性其高血压患病率显著提高 (75.6% vs 59.4%,p<0.001),使用抗高血压药物(80.8 vs 61.3%,p<0.001),使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂 (49.9 vs 33.0%, p<0.001)，糖尿病(34.2%比27.3%,p <0.001)和有较高的BMI(32.8 vs 30.5 p<0.001)(见表1)。相比正常血压妊娠史的女性,未生育过的女性高血压患病率较高(67.4% vs 59.4%,p=0.001)以及使用抗高血压药物几率较高(68.5% vs 61.3%,p=0.037)。
表1妊娠状态下所有样本的身体状况（平均值±SD或百分比）

变量参数	无妊娠组（n=134）	正常血压妊娠组（n=179）	高血压妊娠组（n=147）	正常血压妊娠组与无妊娠组比较P值	高血压妊娠组与无妊娠组比较P值	高血压妊娠组与正常血压妊娠组比较P值
吸烟史(%)	30.1	31.1	27.4	0.73	0.40	0.11
当前高血压	67.4	59.4	75.6	0.001	˂0.001	˂0.001
抗高血压药物	68.5	61.3	80.8	0.037	˂0.001	˂0.001
ACE抑制剂/ARBS	36.9	33.0	49.9	0.28	0.002	<0.001
糖尿病史	26.7	27.3	34.2	0.84	0.027	<0.001
Log（BMI）	3.44±0.24	3.42±0.20	3.49±0.21	0.10	<0.001	<0.001
BMI*	31.1	30.5	32.8
激素替代疗法	23.0	23.4	21.9	0.87	0.70	0.47
节育手术	3.3	3.1	2.8	0.79	0.62	0.73
Log（总胆固醇）	5.29±0.21	5.28±0.19	5.26±0.21	0.43	0.09	0.14
总胆固醇（mg/dl）*	198.0	196.0	193.0
Log(甘油三酯)	4.84±0.51	4.82±0.51	4.85±0.49	0.47	0.68	0.13
甘油三酯（mg/dl）*	125.2	122.5	127.1
Log(低密度脂蛋白胆固醇)	4.74±0.34	4.74±0.31	4.71±0.35	0.75	0.14	0.09
低密度脂蛋白胆固醇（mg/dl）*	114.6	113.9	110.6
高密度脂蛋白胆固醇（mg/dl）*	56.2±16.0	55.5±15.4	54.6±15.9	0.40	0.14	0.28
Log（肌酐）	0.58±0.13	0.56±0.13	0.57±0.17	0.005	0.50	0.07
肌酐（mg/dl）*	0.79	0.75	0.77
GFR值(CKD-EPI) (ml/min/1.73m2)	88.4±16.4	90.7±16.4	89.7±19.3	0.014	0.32	0.24
Log（UACR）	1.85±1.38	1.85±1.43	2.09±1.61	0.96	0.029	0.003
UACR（mg/g Cr）*	5.4	5.4	7.1
UACR升高（≥25）	14.3	12.8	19.0	0.48	0.10	<0.001
UACR升高（>300）	3.8	2.9	5.4	0.50	0.38	0.008
家族高血压史	77.6	74.8	80.9	0.28	0.22	0.001
家族心血管疾病史	40.1	41.3	44.7	0.60	0.10	0.07

* 变量转变为对数形式，使用线性模型估算个妊娠组调整后的平均值。调整平均值±SD显示在对数栏,但为了便于解释调整平均值也在随后一栏中显示。
 
2.2三组患者的肾功能检测结果
无妊娠组女性的肾小球滤过率(GFR)相比于正常血压妊娠组女性要低(88.4 ml/min/1.73m2 vs 90.7 ml/min/1.73m2,p=0.01),但是正常血妊娠组与高血压妊娠组相比并没有明显差异，三组肾小球滤过率的平均值均大于60 ml/min/1.73m2。与正常血压妊娠组和无妊娠组相比，高血压妊娠组女性的UACR值明显升高 (7.1mg/g Cr vs 5.4mg/g Cr，正常血压妊娠组和无妊娠组,分别为p=0.003, p=0.029)。另外，高血压妊娠组与正常血压妊娠组相比，其微蛋白尿(19%比12.8%,p<0.001)和蛋白尿(5.4%比2.9%,p=0.008)的患病率显著增加。
我们使用线性回归模型连续检测慢性肾病的相关指标：log(UACR)、log(Cr)和肾小球滤过率值，并且根据实验者的相关情况进行调整，如教育状况、吸烟史、近期高血压、抗高血压药物的使用、血管紧张素转换酶抑制剂/ 血管紧张素受体拮抗剂的使用、激素替代疗法的使用、糖尿病、log(BMI)、高血压家庭史和心血管疾病(见表3)。正常血压妊娠组女性与无妊娠组相比，其血清肌酐水平(p=0.01)和肾小球滤过率值有显著降低 (p=0.02)，而尿白蛋白肌酐比（UACR）则没有明显差异。高血压妊娠史组女性与正常血压妊娠组以及无妊娠组相比较，其log(UACR)、log(Cr)和肾小球滤过率值均无明显差异。
在逻辑回归模型中(表4),我们将高血压妊娠组与正常血压妊娠组相比较，以及将正常血压妊娠组与无妊娠组进行比较，将她们患微量蛋白尿(UACR > 25mg/g Cr)的几率做为分类变量，逻辑回归模型和线性回归模型都对潜在的混淆因素进行了调整。结果发现高血压妊娠组与正常血压妊娠组相比，其患微蛋白尿的风险显著增加(优势比1.37
 
 
 
置信区间1.02-1.85，P=0.04)，正常血压妊娠组与无妊娠组相比，其患微蛋白尿的风险无明显差异(优势比0.85，置信区间0.58-1.25-1.85,p= 0.41)，高血压妊娠组与无妊娠组相比，高血压妊娠组发生微蛋白尿的风险几率无明显差异(优势比1.17，置信区间0.74-1.84，P=0.50)。我们对两种模型进行评估，分析记录有先兆子痫的实验者与有妊娠高血压史的实验者在log（UACR）值、log（Cr）值、肾小球滤过率值以及UACR值的差异，结果显示无明显差异。
 
表2调整了各种因素后各妊娠组之间肾脏检测的平均值差异。

肾功能参数	正常血压妊娠组与无妊娠组相比		高血压妊娠组与无妊娠组相比		高血压妊娠组与正常血压妊娠组相比
	差异	P值	差异	P值	差异	P值
Log（UACR）	0.0229	0.78	0.1402	0.18	0.1173	0.13
Log（Cr）	-0.0194	0.011	-0.0134	0.20	0.0060	0.46
Egfr(CKD-EPI)	2.133	0.022	1.900	0.13	-0.2337	0.81

 
表3逻辑回归模型在调整各种因素之后评价各妊娠组UACR>25mg/g Cr的差异

变量参数	优势比（95%置信区间）	P值
高血压妊娠组(与正常血压妊娠组相比)	1.37（1.02,1.85）	0.038
正常血压妊娠组（与无妊娠组相比）	0.85（0.58,1.25）	0.413
吸烟史	0.93（0.72,1.19）	0.555
当前高血压	2.29（1.53,3.43）	˂0.001
激素替代疗法使用	0.68（0.50,0.92）	0.013
抗高血压药物使用	1.30（0.86,1.96）	0.220
血管紧张素酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂使用	0.74（0.55,0.98）	0.036
糖尿病	4.19（3.19,5.52）	˂0.001
Log（BMI）	0.86（0.49,1.54）	0.620
家族高血压史	1.07（0.81,1.42）	0.641
家族心血管疾病史	0.97 (0.75,1.24)	0.800

 
讨论
    本次研究表明，有妊娠高血压史的女性与正常妊娠的女性相比，在以后的生活中发生微量白蛋白尿的风险显着增加。即使在控制了慢性肾病以及心血管疾病这些显著因素后，这种联系仍然十分显著。
妊娠高血压对肾脏的长期影响研究显示了不同的结果。先前的几次研究提示了妊娠高血压增加了发生微量白蛋白尿的风险，最近一次meta分析确认了这一观点^[6]。但是至少有两次其他研究表示，妊娠高血压没有使发生微量白蛋白尿的风险增加。有一例针对10例HELLP综合症女性的研究，其在大约5年的随访病例研究发现，对照组与病例组之间UACR值无差异；然而,这次研究的规模很小，而且HELLP综合症的临床特征表现也不是明显的蛋白尿症状^[7]。Lampinen等人进行了一项研究,评估了30例病例和21例对照组妊娠后5年的各项指数,并排除患者患有慢性高血压、肾脏疾病、糖尿病或妊娠糖尿病等因素，但是可能由于他们入选标准过于严格,所以研究中他们没有发现微蛋白尿发生率有增加^[8]。而本次研究要求研究人群的临床表现要与微蛋白尿相关，并且实验者的数量足够,保证了足够的检测力度去检验微蛋白尿和相关并发症的联系,具体见表3。
流行病学研究表示,微蛋白尿是发生慢性肾脏疾病和心血管疾病的一个重要的危险因素。研究表明患有微蛋白尿的糖尿病患者和一般人群相比, 其发生慢性肾脏疾病的风险增加^[9]。此外,微量蛋白尿一直被认为是内皮功能障碍的标志, 这在Ⅰ型糖尿病患者中被首次提及^[10]。最近的生理学研究通过比较患微蛋白尿的糖尿病患者肱动脉的内膜依赖性，内膜非依赖性和血管舒张功能，验证了这一说法。相关研究表示，微量白蛋白尿是糖尿病患者以及非糖尿病患者发生心血管疾病的一个重要的独立危险因素^[11]。结合对相同人群的其他研究，发现妊娠高血压患者发生心血管疾病和C反应蛋白升高的风险增加,而本次研究进一步证明了妊娠高血压可能造成长期临床上的微蛋白尿水平上升，从而引起肾脏血管病变达三十年之久^[12]。有部分原因可能由于系统性炎性介质的作用,但仅在本次研究的实验者分析中就发现微蛋白尿发生时，妊娠高血压史和C反应蛋白水平升高并没有重要的互相联系，高血压妊娠组与正常血压妊娠组的C反应蛋白升高只有最小限度的优势比。这表明炎症本身并不能解释妊娠高血压和微蛋白尿之间的关系。进一步研究其他炎症标记,如脂蛋白和同型半胱氨酸, 可能有助于阐明妊娠高血压和正常血压妊娠的关系。
本次研究没有发现高血压妊娠组和正常血压妊娠组在血清肌酐或eGFR值上有显著的统计学差异。这在一定程度上可能是因为血清肌酐是肾功能受损的一个指标,而微蛋白尿则是肾损害的一个标志,所以血清肌酐可能会在微蛋白尿出现之前下降。将log(UACR)视为连续变量时，没有发现高血压妊娠组、正常血压妊娠史组以及未生育女性之间的log(UACR)差异，但是当评价微蛋白尿分为大于或小于25mg/g Cr两组时，就可以看到有差异性。可能是由于这一原因,大多数的女性群体的UACR都是在正常范围的,从而掩盖了妊娠与高血压的关系。
我们观察到与无妊娠组女性相比，正常血压妊娠组的血清肌酐稍微降低以及肾小球滤过率值升高。虽然正常血压妊娠女性的肾小球滤过率(GFR) 增加和血清肌酐降低的现象已经获得证实，但是缺乏其妊娠后长期的肾功能数据资料。本次研究的数据提示，可能由于正常血压妊娠的女性产后持续性的肾小球过滤值偏高或者其自身的保护机制可以预防肾小球滤过率(GFR)下降。关于无妊娠组的检测数据，我们没有相关资料去解释原因,这些原因可能包含本次模型无法解释的混淆因素。本次研究已经表明，即使在高血压的早期阶段，肾小球超过滤也与微蛋白尿的发展有联系。
本次研究还发现肾小球超过滤的受试者（肌酐清除率>150 ml/min/1.73m²）与滤过率正常的受试者相比,其发生微蛋白尿的风险增加(风险比HR 4.0,95% 置信区间 2.1-9.2,p<0.001) 32，所以分析是否肾小球超过滤，可以解释本次研究观测的微蛋白尿风险。我们用log(Cr)和eGFR回归模型对log(UACR)进行修正，用log(UACR)和UACR>25mg/g Cr回归模型对eGFR进行修正。修正后的妊娠高血压之间的关系和结果仍然相同。
尽管本次的研究还有一定的不足,但是本次研究在对照了已知的慢性肾脏疾病和心血管疾病这些危险因素后，还是确定了妊娠高血压是微蛋白尿发生的一个独立危险因素。2011年美国心脏协会的最近指导准则,先兆子痫被正式确定为女性心血管疾病的主要危险因素^[13]。但是存在的问题是,我们应该使用什么方法来评价女性的CVD风险?而测试微蛋白尿就是检测肾脏和心血管损害的一种简单、廉价、无创和经济实用的方法。妊娠高血压的女性已证明了其发生肾脏和心血管疾病的风险增加,因此对她们进行常规筛查微蛋白尿是监测和早期干预肾脏和心血管疾病的方法。另一个未解决的问题是药物的干预作用,在产后期间母亲完成了母乳喂养后, 使用血管紧张素转换酶抑制剂可以预防微蛋白尿以及降低后续发生心血管疾病的风险。
总之,除了慢性肾脏疾病和心血管疾病这些传统危险因素，妊娠期高血压是增加微蛋白尿发生率的独立危险因素。实验证据表明, 妊娠高血压人群有重大的心血管疾病和肾脏疾病发病风险，并且这一人群数量在持续增加,所以最终需要形成妊娠高血压女性的长期预后标准化指导原则，来对该疾病进行预防和检测。
 
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