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肝纤维化乙型肝炎患者血清脂肪细胞因子特点的研究
【摘要】 目的 探讨肝纤维化乙型肝炎患者脂肪细胞因子水平特点。方法 以56例肝纤维化乙型肝炎患者为病例组，20例健康查体者为对照组。2组均检测血清脂肪细胞因子网膜素、瘦素、脂联素和内脏脂肪素，病例组同时检测谷氨酰转肽酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和乙肝病毒DNA。病例组行肝组织活检并评价肝组织炎症活动度（HA）和肝组织纤维化分期（HF）。结果 病例组网膜素浓度显著高于对照组。网膜素、内脏脂肪素、瘦素和脂联素与肝功、HBV-DNA无显著相关性。低HA分度组与高HA分度组之间的脂肪细胞因子水平未见显著差异。高HF分期组网膜素水平显著高于低HF分期组，其他脂肪细胞因子水平之间未见显著差异。结论 肝纤维化乙型肝炎患者的网膜素水平升高，并且与肝纤维化严重程度相关，进一步探讨网膜素与肝纤维化的关系对于预防乙型肝炎后肝硬化可能具有一定的意义。
【关键词】 肝纤维化；乙型肝炎；脂肪细胞因子
Research of characteristics of the fatty cytokine in hepatitis B patients with liver fibrosis
【Abstract】Objective To explore the characteristics of the fatty cytokine level in hepatitis B patients with liver fibrosis. Methods 56 hepatitis B patients with liver fibrosis were recruited as the case group and 20 cases of healthy subjects were recruited as the control group. Serum cytokines including omentin, leptin, adiponectin and visfatin were detected in both two groups and glutamyl endopeptidase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and hepatitis B virus DNA were detected in the case group simultaneous. Liver biopsy was performed in the case group and histologic activity (HA) and histologic fibrosis (HF) stage were evaluated. Results The level of omentin in the case group was significantly higher than the control group. Omentin, visceral fat hormone, leptin and adiponectin were not associated with liver function and HBV-DNA. There was no significant difference in adipocytokines levels between the low and high HA group. The level of omentin in high HF stage group was significantly higher than the low HF stage group，while the other fatty cytokines didn’t show significantly different between the two groups. Conclusions Omentin level is elevated in hepatitis B patients with liver fibrosis and is associated with liver fibrosis severity. Furtherly exploring the relationship between omentin and liver fibrosis has some significance for prevention of hepatitis B cirrhosis.
【Key words】Liver fibrosis; Hepatitis B; Fatty cytokine
近年越来越多的研究发现，脂肪细胞因子在肝脏的脂肪变性、炎症坏死及肝硬化方面起重要作用[1-3]。肥胖和胰岛素抵抗可加快慢性肝病患者纤维化进程，也是由于多种脂肪细胞因子参与的结果[4]。国外研究提示，丙型肝炎病毒感染与胰岛素抵抗密切相关[5,6]，甚至认为丙型肝炎是独立于肥胖的胰岛素抵抗的危险因素[7]。国内也有研究认为，慢性丙型肝炎伴发脂肪肝病者某些脂肪细胞因子如网膜素水平低于未合并脂肪肝的丙肝患者[8]，提示丙肝患者的疾病进展与脂肪细胞因子有关。乙型肝炎是国内最为常见的肝炎性疾病，也是国内肝硬化的主要原因。肝纤维化向肝硬化发展是一个渐进且可逆的过程，早期肝硬化治疗效果较好，因此，探讨肝病进展机制对于肝硬化的早期诊断和治疗至关重要。目前有关乙肝与脂肪细胞因子的研究极少，因此，本研究的目的是探讨肝纤维化的乙肝患者血清脂肪细胞因子特点，为更好地理解脂肪细胞因子在乙肝后肝硬化发生发展过程中的机制、延缓肝硬化进展提供一定的研究支持。
1 资料与方法
1.1 研究对象
以2014.4.1-2016.03.31期间在我科诊治的肝纤维化患者为病例组，纳入标准：（1）乙型肝炎患者；（2）根据慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)标准[9]，经肝脏病理证实为肝纤维化。排除标准：（1）失代偿期肝硬化患者；（2）其他肝脏疾病如脂肪性肝炎、酒精性肝病、其他病毒性肝炎、药物性肝炎、胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等患者；（3）合并其他严重疾病如肿瘤、肾病、冠心病、肺纤维化、免疫风湿性疾病；（4）不同意参与研究者。共有56例患者符合标准纳入研究，其中男性32例，女性24例，平均年龄46.8±11.2岁（33-63岁）。选择同期在我院进行查体的20例健康查体者为对照组，性别、年龄、体重指数（body mass index,BMI）均匹配。研究经院伦理委员会批准，研究对象或其家属均知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 一般临床资料 详细询问并记录研究对象的一般资料，包括性别、年龄、体重、身高等。轻装、脱鞋测量体重和身高，计算BMI。
1.2.2 实验室检查 病例组抽空腹静脉血应用全自动生化分析仪检测肝功，主要包括谷氨酰转肽酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），应用ABI 7300 型荧光定量 PCR 扩增仪(美国应用生物公司)检测血清乙肝病毒DNA水平。2组均应用Bio-Tek公司酶标仪采用ELISA法检测血清网膜素、瘦素、脂联素和内脏脂肪素。网膜素试剂盒购自瑞士Apotech公司，批内CV 5.1%，批间CV 10.2%。脂联素、内脏脂肪素试剂盒购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司。脂联素批内CV 8.3%，批间CV 10.1%；内脏脂肪素批内CV 5.6%，批间CV 7.0%。瘦素试剂盒购自美国Diagnosis Systems Laboratories公司，批内CV 5.1%、批间CV 6.5%。
1.2.3 组织病理学检查 肝组织活检采用左侧卧位，局麻后在B超引导下快速穿刺活检，避开肝脏大的血管和胆管，取病理标本后常规制片，行HE、胶原纤维及网织纤维染色。根据慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[9]评价肝组织炎症活动度（histologic activity,HA）和肝组织纤维化（histologic fibrosis,HF）分期，HA分为4度：0（无）、1（轻度）、2（中度）和3（重度），HF分为S1-S4 4期，其中S1、S2期为轻度肝纤维化，S3、S4期为重度肝纤维化（S4期为早期肝硬化）。
1.3 统计方法
使用SPSS16.0做统计分析，连续变量用平均数±标准差，分类变量用绝对数表示。两独立样本之间的比较采用t检验或χ2检验，各脂肪细胞因子水平与肝功、乙肝病毒DNA之间行Pearson相关性分析。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1病例组血清脂肪细胞因子特点
病例组网膜素浓度显著高于对照组，而内脏脂肪素、脂联素和瘦素在2组之间无显著差异，见表1。
表1 2组研究对象脂肪细胞因子水平比较
2.2脂肪细胞因子与肝功、乙肝病毒DNA的相关性分析
相关分析显示，网膜素、内脏脂肪素、瘦素和脂联素与ALT、AST、HBV-DNA无显著相关性，见表2。
表2 各脂肪细胞因子与肝功和HBV-DNA相关性分析
2.3脂肪细胞因子与肝脏炎症、纤维化的关系
HA分度0-1者23例（低HA分度组），HA分度2-3者33例（高HA分度组），2组之间的脂肪细胞因子水平未见显著差异，见表3；S1-S2期者21例（低HF分期组），S3-S4期者35例（高HF分期组），高HF分期组网膜素水平显著高于低HF分期组，其他脂肪细胞因子水平之间未见显著差异，见表4。
表3 不同HA分度患者脂肪细胞因子水平比较
表4 不同HF分期患者脂肪细胞因子水平比较
3 讨论
本研究发现，在所探讨的4种脂肪细胞因子中，仅有网膜素在两组之间存在差异，表现为肝纤维化者网膜素水平显著高于健康对照组。网膜素是2003年发现的特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，它与脂肪组织分泌的其他细胞因子如瘦素、脂联素和内脂素等共同参与了糖代谢及血管内皮功能调节。近年肝脏疾病与网膜素的研究也开始受到重视，但是研究结果并不一致。国内几个研究发现，合并脂肪肝的糖尿病患者的网膜素水平低于未合并脂肪肝的糖尿病患者[10-12]，而国外一项研究发现，非酒精性脂肪肝患者网膜素水平升高，甚至可以预测肝细胞气球样变，提示高网膜素与肝细胞坏死之间存在关联[13]。在本研究中，病例组的网膜素水平显著升高，与国外Yilmaz Y等[13]的研究结果相似。最近Eisinger K等人[14]探讨了失代偿期肝硬化患者血清网膜素水平，发现其网膜素水平显著高于健康对照，也与本研究的结果相似。不同的研究之间存在较大的差异，考虑与所研究的人群和肝脏疾病不同有关，提示网膜素在不同病因学肝病中的改变是不一样的，发挥的作用也存在差异。目前对于网膜素的研究刚刚起步，关于网膜素与肝脏疾病的研究更是知之甚少，需要进一步的研究探讨肝纤维化乙肝患者网膜素水平升高的意义和作用。
本研究相关分析表明，血清各脂肪细胞因子水平与ALT、AST、HBV-DNA均无显著相关性。Eisinger K等人[14]以肝硬化患者为研究对象，也未发现网膜素水平与肝功存在相关性；凌伟等以丙型肝炎患者为研究对象，未发现网膜素与肝功和HCV病毒载量及基因型存在相关性[8]，也与本研究结果相似。本研究这一结果提示，一方面，血清脂肪细胞因子水平与肝细胞损伤和病毒复制关系并不密切，另一方面，我们也不能完全排除研究对象的因素。在本研究中，病例组均为代偿期肝硬化患者，肝功损伤较轻，肝功对网膜素水平的影响可能难以显现出来，进一步的研究是需要的。
与相关性分析的结果相对应，本研究也未发现不同肝组织炎症活动度之间的脂肪细胞因子水平存在差异，进一步提示血清脂肪细胞因子水平与肝细胞损伤和病毒复制无明显相关性。本研究的一个重要结果是，纤维化分期高的慢性乙肝患者的网膜素水平显著高于纤维化水平低的患者，提示网膜素与乙肝纤维化有关，可能参与了慢性乙型肝炎向肝硬化的进展。最近国内李莉等的研究发现，随着肝纤维化程度的加重，P53的含量不断增多，提示P53可能参与了慢性乙型肝炎纤维化的发生，且该纤维化过程与乙酰化修饰有关[15]。而Zhang YY等[16]研究发现，网膜素可以通过去乙酰化增加p53稳定性，抑制肝细胞的增生。因此，我们推测，P53可能是网膜素影响肝纤维化的机制之一。但是较高的网膜素水平和较高的肝纤维化分期之间的因果关系尚难以判定，需要前瞻性的研究来证实。其他脂肪细胞因子如脂联素、瘦素等在肝纤维化中的作用仍存在争议[17]，在本研究中未发现脂联素、瘦素和慢性乙肝患者的炎症和纤维化存在明显相关性。
本研究的缺陷在于，首先，这是一个横断面的研究，难以解释各指标之间的因果关系，尤其是涉及到网膜素此类新型脂肪细胞因子，其生理作用和病理生理作用尚未完全清楚；其次，本研究的主要研究对象是乙肝患者，这虽然减少了研究对象的异质性，但是缩小了适用范围，研究结果的推广要慎重。
总之，本研究表明，肝纤维化乙型肝炎患者的网膜素水平升高，并且与肝纤维化严重程度相关，进一步探讨网膜素与肝纤维化的关系对于预防乙型肝炎后肝硬化可能具有一定的意义。
参考文献
[1] Marra F, Navari N, Vivoli E, et al. Modulation of liver fibrosis by adipokines[J]. Dig Dis, 2011, 29(4): 371-376.
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[3] 高娜，严谨，袁浩泳，等.脂肪细胞因子与非酒精性脂肪肝病[J]. 中国临床药理学与治疗学，2010，15（4）：458-463.
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[7] Grigorescu M. Noninvasive biochemical markers of liver fibrosis[J]. J Gastrointestin Liver Dis, 2006, 15(2): 149-159.
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[9] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版) [J]. 中华肝脏病杂志，2015，23（12）：888-905.
[10] 邵金双，贾国瑜，王璐，等.糖尿病脂肪肝患者网膜素-1与脂联素、炎症因子的关系[J]. 天津医药，2013，41（12）：1169-1172.
[11] 李雪粉，邸阜生，王璐，等. 糖尿病脂肪肝血浆网膜素水平及相关因素分析[J].中国医师进修杂志，2012，35（34）：1-4.
[12] 张洁，洪燕青，邸阜生，等.网膜素与2型糖尿病非酒精性脂肪肝病的病例对照研究[J]. 中国糖尿病杂志，2012，20（11）：833-835.
[13] Yilmaz Y, Yonal O, Kurt R, et al. Serum levels of omentin, chemerin and adipsin in patients with biopsy-proven nonalcoholic fatty liver disease[J]. Scand J Gastroenterol, 2011, 46(1): 91–97.
[14] Eisinger K, Krautbauer S, Wiest R, et al. Portal vein omentin is increased in patients with liver cirrhosis but is not associated with complications of portal hypertension[J]. Eur J Clin Invest, 2013, 3(9): 926-932.
[15] 李莉，陈念，何柳，等.P53和高迁移率族蛋白-1在不同程度慢性乙型肝炎后肝纤维化组织中的含量及其意义[J]. 中南大学学报（医学版），2015，40（11）：1217-1222.
[16] Zhang YY, Zhou LM. Omentin-1, a new adipokine, promotes apoptosis through regulating Sirt1-dependent p53 deacetylation in hepatocellular carcinoma cells[J]. Eur J Pharmacol, 2013, 698(1-3): 137-144.
[17] 袁聪，郑城婷，许保，等.瘦素、脂联素和抵抗素在肝纤维化中的研究进展[J]. 世界华人消化杂志，2010，18（2）：149-154.
【关键词】 肝纤维化；乙型肝炎；脂肪细胞因子
Research of characteristics of the fatty cytokine in hepatitis B patients with liver fibrosis
【Abstract】Objective To explore the characteristics of the fatty cytokine level in hepatitis B patients with liver fibrosis. Methods 56 hepatitis B patients with liver fibrosis were recruited as the case group and 20 cases of healthy subjects were recruited as the control group. Serum cytokines including omentin, leptin, adiponectin and visfatin were detected in both two groups and glutamyl endopeptidase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) and hepatitis B virus DNA were detected in the case group simultaneous. Liver biopsy was performed in the case group and histologic activity (HA) and histologic fibrosis (HF) stage were evaluated. Results The level of omentin in the case group was significantly higher than the control group. Omentin, visceral fat hormone, leptin and adiponectin were not associated with liver function and HBV-DNA. There was no significant difference in adipocytokines levels between the low and high HA group. The level of omentin in high HF stage group was significantly higher than the low HF stage group，while the other fatty cytokines didn’t show significantly different between the two groups. Conclusions Omentin level is elevated in hepatitis B patients with liver fibrosis and is associated with liver fibrosis severity. Furtherly exploring the relationship between omentin and liver fibrosis has some significance for prevention of hepatitis B cirrhosis.
【Key words】Liver fibrosis; Hepatitis B; Fatty cytokine
近年越来越多的研究发现，脂肪细胞因子在肝脏的脂肪变性、炎症坏死及肝硬化方面起重要作用[1-3]。肥胖和胰岛素抵抗可加快慢性肝病患者纤维化进程，也是由于多种脂肪细胞因子参与的结果[4]。国外研究提示，丙型肝炎病毒感染与胰岛素抵抗密切相关[5,6]，甚至认为丙型肝炎是独立于肥胖的胰岛素抵抗的危险因素[7]。国内也有研究认为，慢性丙型肝炎伴发脂肪肝病者某些脂肪细胞因子如网膜素水平低于未合并脂肪肝的丙肝患者[8]，提示丙肝患者的疾病进展与脂肪细胞因子有关。乙型肝炎是国内最为常见的肝炎性疾病，也是国内肝硬化的主要原因。肝纤维化向肝硬化发展是一个渐进且可逆的过程，早期肝硬化治疗效果较好，因此，探讨肝病进展机制对于肝硬化的早期诊断和治疗至关重要。目前有关乙肝与脂肪细胞因子的研究极少，因此，本研究的目的是探讨肝纤维化的乙肝患者血清脂肪细胞因子特点，为更好地理解脂肪细胞因子在乙肝后肝硬化发生发展过程中的机制、延缓肝硬化进展提供一定的研究支持。
1 资料与方法
1.1 研究对象
以2014.4.1-2016.03.31期间在我科诊治的肝纤维化患者为病例组，纳入标准：（1）乙型肝炎患者；（2）根据慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)标准[9]，经肝脏病理证实为肝纤维化。排除标准：（1）失代偿期肝硬化患者；（2）其他肝脏疾病如脂肪性肝炎、酒精性肝病、其他病毒性肝炎、药物性肝炎、胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等患者；（3）合并其他严重疾病如肿瘤、肾病、冠心病、肺纤维化、免疫风湿性疾病；（4）不同意参与研究者。共有56例患者符合标准纳入研究，其中男性32例，女性24例，平均年龄46.8±11.2岁（33-63岁）。选择同期在我院进行查体的20例健康查体者为对照组，性别、年龄、体重指数（body mass index,BMI）均匹配。研究经院伦理委员会批准，研究对象或其家属均知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 一般临床资料 详细询问并记录研究对象的一般资料，包括性别、年龄、体重、身高等。轻装、脱鞋测量体重和身高，计算BMI。
1.2.2 实验室检查 病例组抽空腹静脉血应用全自动生化分析仪检测肝功，主要包括谷氨酰转肽酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），应用ABI 7300 型荧光定量 PCR 扩增仪(美国应用生物公司)检测血清乙肝病毒DNA水平。2组均应用Bio-Tek公司酶标仪采用ELISA法检测血清网膜素、瘦素、脂联素和内脏脂肪素。网膜素试剂盒购自瑞士Apotech公司，批内CV 5.1%，批间CV 10.2%。脂联素、内脏脂肪素试剂盒购自美国Phoenix Pharmaceuticals公司。脂联素批内CV 8.3%，批间CV 10.1%；内脏脂肪素批内CV 5.6%，批间CV 7.0%。瘦素试剂盒购自美国Diagnosis Systems Laboratories公司，批内CV 5.1%、批间CV 6.5%。
1.2.3 组织病理学检查 肝组织活检采用左侧卧位，局麻后在B超引导下快速穿刺活检，避开肝脏大的血管和胆管，取病理标本后常规制片，行HE、胶原纤维及网织纤维染色。根据慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[9]评价肝组织炎症活动度（histologic activity,HA）和肝组织纤维化（histologic fibrosis,HF）分期，HA分为4度：0（无）、1（轻度）、2（中度）和3（重度），HF分为S1-S4 4期，其中S1、S2期为轻度肝纤维化，S3、S4期为重度肝纤维化（S4期为早期肝硬化）。
1.3 统计方法
使用SPSS16.0做统计分析，连续变量用平均数±标准差，分类变量用绝对数表示。两独立样本之间的比较采用t检验或χ2检验，各脂肪细胞因子水平与肝功、乙肝病毒DNA之间行Pearson相关性分析。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1病例组血清脂肪细胞因子特点
病例组网膜素浓度显著高于对照组，而内脏脂肪素、脂联素和瘦素在2组之间无显著差异，见表1。
表1 2组研究对象脂肪细胞因子水平比较
| 变量 对照组 (20例) 病例组 (56例) t（χ2）值 P值 |
|
性别（男/女） 13/7 32/24 0.377 0.539 年龄(岁) 44.7±9.5 46.8±11.2 0.538 0.665 BMI (kg/m2) 22.2±2.0 21.8±2.7 0.614 0.572 脂联素 (µg/mL) 8.68±3.24 7.27±3.06 1.487 0.181 瘦素(ng/mL) 9.69±5.65 8.11±5.13 1.278 0.211 内脏脂肪素(ng/mL) 3.10±1.65 2.93±1.62 0.823 0.412 网膜素 (ng/mL) 302.54±112.23 357.82±118.63 2.113 0.044 |
2.2脂肪细胞因子与肝功、乙肝病毒DNA的相关性分析
相关分析显示，网膜素、内脏脂肪素、瘦素和脂联素与ALT、AST、HBV-DNA无显著相关性，见表2。
表2 各脂肪细胞因子与肝功和HBV-DNA相关性分析
| 变量 r值 P值 |
|
脂联素 ALT -0.223 -0.111 AST -0.189 -0.146 HBV-DNA -0.147 -0.215 瘦素 ALT -0.097 -0.401 AST -0.084 -0.412 HBV-DNA -0.110 -0.372 内脏脂肪素 ALT -0.144 -0.228 AST -0.133 -0.235 HBV-DNA -0.169 -0.186 网膜素 ALT 0.211 0.119 AST 0.178 0.177 HBV-DNA 0.106 0.383 |
2.3脂肪细胞因子与肝脏炎症、纤维化的关系
HA分度0-1者23例（低HA分度组），HA分度2-3者33例（高HA分度组），2组之间的脂肪细胞因子水平未见显著差异，见表3；S1-S2期者21例（低HF分期组），S3-S4期者35例（高HF分期组），高HF分期组网膜素水平显著高于低HF分期组，其他脂肪细胞因子水平之间未见显著差异，见表4。
表3 不同HA分度患者脂肪细胞因子水平比较
| 变量 低HA分度组(n=23) 高HA分度组(n=33) t值 P值 |
|
脂联素 (μg/mL) 7.96±3.30 6.79±3.14 1.426 0.135 瘦素 (ng/mL) 7.35±4.82 8.64±5.27 1.283 0.217 内脏脂肪素(ng/mL) 2.88±1.59 2.96±1.67 0.458 0.792 网膜素 (ng/mL) 366.54±117.60 351.74±123.31 0.492 0.667 |
表4 不同HF分期患者脂肪细胞因子水平比较
| 变量 低HF分期组(n=21) 高HF分期组(n=35) t值 P值 |
|
脂联素 (μg/mL) 6.55±3.12 7.70±3.28 1.534 0.113 瘦素 (ng/mL) 8.84±5.27 7.67±5.31 1.058 0.294 内脏脂肪素(ng/mL) 3.05±1.48 2.86±1.41 0.484 0.681 网膜素 (ng/mL) 291.64±119.79 397.53±129.55 2.648 0.009 |
3 讨论
本研究发现，在所探讨的4种脂肪细胞因子中，仅有网膜素在两组之间存在差异，表现为肝纤维化者网膜素水平显著高于健康对照组。网膜素是2003年发现的特异性表达于网膜脂肪组织的细胞因子，它与脂肪组织分泌的其他细胞因子如瘦素、脂联素和内脂素等共同参与了糖代谢及血管内皮功能调节。近年肝脏疾病与网膜素的研究也开始受到重视，但是研究结果并不一致。国内几个研究发现，合并脂肪肝的糖尿病患者的网膜素水平低于未合并脂肪肝的糖尿病患者[10-12]，而国外一项研究发现，非酒精性脂肪肝患者网膜素水平升高，甚至可以预测肝细胞气球样变，提示高网膜素与肝细胞坏死之间存在关联[13]。在本研究中，病例组的网膜素水平显著升高，与国外Yilmaz Y等[13]的研究结果相似。最近Eisinger K等人[14]探讨了失代偿期肝硬化患者血清网膜素水平，发现其网膜素水平显著高于健康对照，也与本研究的结果相似。不同的研究之间存在较大的差异，考虑与所研究的人群和肝脏疾病不同有关，提示网膜素在不同病因学肝病中的改变是不一样的，发挥的作用也存在差异。目前对于网膜素的研究刚刚起步，关于网膜素与肝脏疾病的研究更是知之甚少，需要进一步的研究探讨肝纤维化乙肝患者网膜素水平升高的意义和作用。
本研究相关分析表明，血清各脂肪细胞因子水平与ALT、AST、HBV-DNA均无显著相关性。Eisinger K等人[14]以肝硬化患者为研究对象，也未发现网膜素水平与肝功存在相关性；凌伟等以丙型肝炎患者为研究对象，未发现网膜素与肝功和HCV病毒载量及基因型存在相关性[8]，也与本研究结果相似。本研究这一结果提示，一方面，血清脂肪细胞因子水平与肝细胞损伤和病毒复制关系并不密切，另一方面，我们也不能完全排除研究对象的因素。在本研究中，病例组均为代偿期肝硬化患者，肝功损伤较轻，肝功对网膜素水平的影响可能难以显现出来，进一步的研究是需要的。
与相关性分析的结果相对应，本研究也未发现不同肝组织炎症活动度之间的脂肪细胞因子水平存在差异，进一步提示血清脂肪细胞因子水平与肝细胞损伤和病毒复制无明显相关性。本研究的一个重要结果是，纤维化分期高的慢性乙肝患者的网膜素水平显著高于纤维化水平低的患者，提示网膜素与乙肝纤维化有关，可能参与了慢性乙型肝炎向肝硬化的进展。最近国内李莉等的研究发现，随着肝纤维化程度的加重，P53的含量不断增多，提示P53可能参与了慢性乙型肝炎纤维化的发生，且该纤维化过程与乙酰化修饰有关[15]。而Zhang YY等[16]研究发现，网膜素可以通过去乙酰化增加p53稳定性，抑制肝细胞的增生。因此，我们推测，P53可能是网膜素影响肝纤维化的机制之一。但是较高的网膜素水平和较高的肝纤维化分期之间的因果关系尚难以判定，需要前瞻性的研究来证实。其他脂肪细胞因子如脂联素、瘦素等在肝纤维化中的作用仍存在争议[17]，在本研究中未发现脂联素、瘦素和慢性乙肝患者的炎症和纤维化存在明显相关性。
本研究的缺陷在于，首先，这是一个横断面的研究，难以解释各指标之间的因果关系，尤其是涉及到网膜素此类新型脂肪细胞因子，其生理作用和病理生理作用尚未完全清楚；其次，本研究的主要研究对象是乙肝患者，这虽然减少了研究对象的异质性，但是缩小了适用范围，研究结果的推广要慎重。
总之，本研究表明，肝纤维化乙型肝炎患者的网膜素水平升高，并且与肝纤维化严重程度相关，进一步探讨网膜素与肝纤维化的关系对于预防乙型肝炎后肝硬化可能具有一定的意义。
参考文献
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