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可乐定治疗新生儿戒断综合征的临床疗效和安全性研究
[摘要] 目的 本次研究评估了可乐定对新生儿戒断综合征的疗效以及安全性。方法 本次研究选择戒断综合征新生儿31例，随机均分为对照组（使用吗啡治疗，n=15）和观察组（使用可乐定治疗，n=16）。先使用高剂量治疗，待症状控制后逐渐减量。Finnegan评分监测患儿的状态。在第1,2和4周进行NBNA神经功能评分。结果 两组患儿的体重和年龄相比无统计学意义。对照组治疗周期显著长于观察组（P＜0.05）。第2周时观察组患者NBNA评分显著改善，而对照组患儿却未见改善。一年后两组患儿运动、意识和语言能力均无显著性差异。结论 可乐定可以替代吗啡用于新生儿戒断综合征的治疗，值得在临床进一步推广。
[关键词] 新生儿戒断综合征，可乐定，吗啡，阿片，行为
Clinical Efficacy of Clonidine for Neonatal Abstinence Syndrome
Objective The study goal was to determine whether clonidine treatment of neonatal abstinence syndrome (NAS) would result in a better neurobehavioral performance compared with morphine. Methods This pilot study prospectively enrolled 31cinfants for treatment of NAS. After informed consent was obtained, infants were randomized to receive morphine (0.4 mg/kg per day) or clonidine (5mg/kg per day) divided into 8 doses. A 25% dose escalation every 24 hours was possible per protocol (maximum of 1 mg/kg per day for morphine and 12mg/kg per day for clonidine). After control of symptoms, the dose was tapered by 10% every other day. Clinical staff monitored infants by using Finnegan scoring and the Bayley Scales IIIat 1-year adjusted age. Results Infants treated with morphine (n= 15) versus clonidine (n=16)did not differ in birth weight or age at treatment. Treatment duration was significantly longer for morphine (median 39 days) than for clonidine (median 28 days;P= 0.02). On subsequent assessment, those receiving clonidine had lower height of arousal and excitability. One-year motor, cognitive, and other conditions did not differ between groups. Conclusions Clonidine may be a favorable alternative to morphine as a single-drug therapy for NAS. A multicenter randomized trial is warranted.
[Key words] Neonatal abstinence syndrome, Clonidine, Morphine, Opiate, Behavior
阿片类药物滥用已经越来越严重，如果是孕妇吸食毒品则会引起新生儿出现戒断综合征（NAS）[1]。据报道美国有将近1%的孕妇有药物滥用的经历[2]。国内关于孕妇吸毒以及新生儿戒断综合征的流行病学数据还不清楚，但是关于其报道也越来越多[3]。目前还没有治疗新生儿戒断综合征的有效药物，尽管临床一般使用阿片类药物作为治疗NAS的一线用药，但是其对新生儿远期产生怎样的副作用还难以预料[4]。产前的阿片药物暴露可以影响到脑部的发育，包括大脑皮质的、神经形成和突触形成的减少以及压力轴、免疫系统的改变[4]。新生儿出生后的几个月是其脑部快速发育的时期，持续的阿片类药物暴露肯定会对其产生不利的影响。因此，找到一种治疗NAS的非阿片类药物显得尤为重要。NAS新生儿出生后，阿片类药物对去甲肾上腺素能神经元的抑制作用即消失，表现出增强肾上腺素能活性。可乐定是一类α2肾上腺素能受体激动剂，可抑制蓝斑核去甲肾上腺素的释放，给药后可以降低去甲肾上腺素能神经元活性，从而可以降低阿片类药物的撤药反应[5]。之前已经有可乐定可以控制小儿麻醉药品撤药后症状的报道[6]。因此，本次研究中，我们观察了可乐定用于新生儿NAS的临床疗效，并和吗啡进行比较，结果报道如下。
1材料与方法
1.1样本与资料
本次研究为双盲、随机临床实验研究。本研究得到了我院临床伦理委员会的批准，与参与患儿家属均签署了《知情同意书》。本次研究的纳入标准为：出生日期＜7天；妊娠期≥35周；已知产前阿片药物暴露（母体在阿片药物使用史以及妊娠及分娩过程中尿液检查阳性，新生儿尿液和粪便中阿片类药物及其代谢产物阳性）；每3小时进行Finnegan评分(FS)[7]，连续3次评分≥8或连续2次≥12；无癫痫；无先天性畸形；无血压不稳定及其他重大疾病。对于一些婴儿由于NICU长时间进行镇痛和镇静治疗而出现NAS将予以排除。所有护理人员经培训后行Finnegan评分，在哺乳后每3小时评估一次。本次研究共纳入2013年9月至2014年6月在我院的31例新生儿截断综合征并需要进行治疗的患儿，随机分成两组，其中15例患儿使用吗啡进行治疗（对照组），16例患儿使用可乐定进行治疗（观察组）。
1.2研究方法
两组患儿根据其Finnegan评分使用药物治疗。本次研究中使用吗啡治疗的患儿起始剂量为0.4mg/kg/天，每24h将剂量增加25%直至Finnegan评分＜8或症状得到控制，最高剂量为1mg/kg/天。症状控制48h后（Finnegan评分＜8），每日降低10%的吗啡剂量，当最低剂量达到0.1mg/kg/天时，吗啡即可撤药。在持续观察48h后患儿即可出院。可乐定治疗的患儿起始剂量为5μg/kg/天，每24h将剂量增加25%直至Finnegan评分＜8或症状得到控制，最高剂量为12μg/kg/天。症状控制48h后（Finnegan评分＜8），每日降低10%的可乐定剂量，当最低剂量达到1μg/kg/天时，可乐定即可撤药。在持续观察48h后患儿即可出院。所有患儿在NICU中进行治疗，同时积极观察其呼吸和血压状况。
使用同时对婴儿进行神经行为学评分（NBNA）[8]，评分内容分为5个部分，行为能力6项，主动肌张力4项，被动肌张力4项，原始反射3项和一般状态3项，每项评分中未引出或不显著为0分，轻微正常为1分，完全正常为2分，满分为40分。评价在安静的环境中进行，室温要求24-28℃，应先将欲测试的患儿放在上述环境中适应环境30分钟。评分系统对开始治疗后第1,2和4周进行神经功能评分进行评价。
两组的所有患儿均完成了治疗后1年进行随访。检查所有婴儿的基本情况包括体重、身高和头围等。采用Bayley婴儿发育量表（BSID）评价各组婴儿的心理运动发展指数（PDI）以及心理发展指数（MDI）[9]，共有244个测试项，每个婴儿在心理量表和运动量表上的分数按年龄组转换成平均数为100，标准差为16的标准分数，从而计算出心理发展指数和心理运动发展指数。
1.3数据统计
用SPSS 18.0进行统计分析。计量资料采用
表示，组间比较用t检验，比例资料用率表示，组间比较用χ2检验，P＜0.05表示结果有统计学意义。
2研究结果：
2.1两组患儿的一般情况
两组患儿的一般情况如表1所示，组间比较无统计学意义（P＞0.05）。
表1 两组患儿的一般状况
2.2两组患儿治疗期FS评分
结果显示，两组患儿治疗前的FS值相比无统计学意义（13.5 vs 12.4,P＜0.05），治疗后48h、7d和14天的评分均出现降低（P＜0.05），两组相比均无统计学意义。
表2 两组患儿的FS比较
*P＜0.05，与对照组治疗前相比；#P＜0.05，与观察组治疗前相比。
2.3两组患儿的NBNA神经功能评分
从表3可以看出，观察组患儿神经行为学评分在第2周时出现显著改善而对照组却没有。
表3 两组患儿的NBNA评分比较
*P＜0.05，与对照组治疗前相比；#P＜0.05，与观察组治疗前相比。
2.4两组患儿的治疗时间的比较和最佳给药剂量的选择
本次研究中，对照组患儿的平均治疗时间为42.7天，而观察组患儿的平均治疗时间为32天。使用Kaplan-Meier生存曲线分析两组患儿的药物治疗时间显示观察组治疗时间与对照组相比有显著性差异（P＜0.05），结果如图1所示。
由于每位患儿的治疗剂量不一致，因此我们使用ROC曲线分析对可乐定和吗啡的用量进行分析，以约登指数（Youden index）最大时所对应的点为最佳剂量，吗啡的最佳剂量为0.5mg/kg/d（相当于0.0625mg/kg每3h给药一次），可乐定的最佳剂量为7.5μg/kg/d（接近于1μg /kg每3h给药一次），结果如图2所示。
图1 两组患儿治疗时间的Kaplan-Meier生存曲线分析
图2 两组治疗剂量的ROC曲线分析
2.5两组患儿在随访中行Bayley III评分和NBNA评分：
两组的所有患儿均完成了1年后的随访。各组儿童相关指标相比基本一致，见表4。
表4 两组患儿随访的身体状况
讨论
本次研究首次观察了可乐定和吗啡用于新治疗生儿NAS的疗效比较。结果显示，二者在神经功能评分的改善上是一致的。
长期的阿片类药物暴露可以引起蓝斑核阿片受体的激活，而蓝斑核中表达有大量的去甲肾上腺素能神经元。阿片类药物暴露还可以降低腺苷酸环化酶的活性进一步抑制去甲肾上腺素能活性。在阿片类药物突然停止后随即出现去甲肾上腺素能活性的上升[10]。由于可乐定对于蓝斑核去甲肾上腺素释放具有抑制作用，去甲肾上腺素能神经元得到抑制，从而降低了阿片类药物的撤药表现[11]。
之前有研究将可乐定作为吗啡的附属物治疗NAS，吗啡联合可乐定可以降低吗啡的用量，减少治疗的时间和住院时间[12]。有研究表明[13]，可乐定联合麻醉的治疗作用优于吗啡联合戊巴比妥钠。但是人们还是担心在出生以后继续使用吗啡对新生儿神经发育可能会产生的危害作用。
本次研究所使用的两种药物的剂量在文献报道中均属于较低的剂量[12]。两种药物都是用高剂量作为起始剂量，同时根据症状缓慢降低，以避免可能出现的副作用。在治疗过程中我们对患儿的血压和呼吸情况进行监测，在整个治疗过程中也未见患儿的血压出现大的波动。在可乐定组观察到在给药和剂量增加时血压有一定的降低，剂量增加时观察到一定的升高。研究证实，使用NBNA评分应用于阿片药物暴露的患儿可以预测其之后的行为学和意识反应[14]。本次研究的结果证实，在之后的1年期的回访中两组患儿的基本情况均属于正常，相比也无差异。
本次研究的结果首次证实单用可乐定可以治疗NAS，其效果与应用吗啡基本一致，同时还可以缩短治疗周期，降低药物用量，由于临床样本限制，希望在之后的研究中进一步进行推广。
参考文献
[1] Wiles JR, Isemann B, Ward LP,et al. Current management of neonatal abstinence syndrome secondary to intrauterine opioid exposure[J]. Journal of Pediatrics, 2014, 165(3): 440-446.
[2] Tolia VN, Patrick SW, Bennett MM,et al. Increasing Incidence of the Neonatal Abstinence Syndrome in U.S. Neonatal ICUs[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(22): 2118-2126.
[3] 李倪. 新生儿戒断综合征[J]. 中国妇幼健康研究, 2007, 18(5): 403-406.
[4] Kelly LE, Knoppert D & Koren G. Pharmacogenomic predictors of neonatal abstinence syndrome: correlation with length of stay[J]. Therapeutic Drug Monitoring, 2015, 37(3): 281-282.
[5] Wachman EM, Hayes MJ, Lester BM,et al. Epigenetic Variation in the Mu-Opioid Receptor Gene in Infants with Neonatal Abstinence Syndrome[J]. Journal of Pediatrics, 2014, 165(3): 472-478.
[6] Hoder EL, Leckman JF, Ehrenkranz R,et al. Clonidine in neonatal narcotic-abstinence syndrome[J]. New England Journal of Medicine, 1981, 305(21): 1284-1284.
[7] Ruwanpathirana R, Abdel-Latif ME, Burns L,et al. Prematurity reduces the severity and need for treatment of neonatal abstinence syndrome[J]. Acta Paediatrica, 2015, 104(5): e188–e194.
[8] 吴淑明， 郭淑艳. 新生儿行为神经测定方法在新生儿疾病中的临床应用[J]. 中国妇幼保健, 2014, 29(33): 5430-5431.
[9] 徐小娟, 茅红美, 江帆,等. 反馈式家庭干预对婴幼儿语言和认知发育的促进作用[J]. 中国儿童保健杂志, 2014, 22(3): 245-247.
[10] Wang X, Cen X & Lu L. Noradrenaline in the bed nucleus of the stria terminalis is critical for stress-induced reactivation of morphine-conditioned place preference in rats[J]. European journal of pharmacology, 2001, 432(2-3): 153-161.
[11] Crawley JN, Laverty R & Roth RH. Clonidine reversal of increased noradrenaline metabolite levels during morphine withdrawal[J]. European journal of pharmacology, 1979, 57(2-3): 247-250.
[12] Agthe AG, Kim GR, Mathias KB,et al. Clonidine as an adjunct therapy to opioids for neonatal abstinence syndrome: a randomized, controlled trial[J]. Pediatrics, 2009, 123(5): 849-856.
[13] Surran B, Visintainer P, Chamberlain S,et al. Efficacy of clonidine versus phenobarbital in reducing neonatal morphine sulfate therapy days for neonatal abstinence syndrome. A prospective randomized clinical trial[J]. Journal of Perinatology Official Journal of the California Perinatal Association, 2013, 33(12): 954-959.
[14] Liu J, Bann C, Lester B,et al. Neonatal neurobehavior predicts medical and behavioral outcome[J]. Pediatrics, 2010, 125(1): 90-98.
[关键词] 新生儿戒断综合征，可乐定，吗啡，阿片，行为
Clinical Efficacy of Clonidine for Neonatal Abstinence Syndrome
Objective The study goal was to determine whether clonidine treatment of neonatal abstinence syndrome (NAS) would result in a better neurobehavioral performance compared with morphine. Methods This pilot study prospectively enrolled 31cinfants for treatment of NAS. After informed consent was obtained, infants were randomized to receive morphine (0.4 mg/kg per day) or clonidine (5mg/kg per day) divided into 8 doses. A 25% dose escalation every 24 hours was possible per protocol (maximum of 1 mg/kg per day for morphine and 12mg/kg per day for clonidine). After control of symptoms, the dose was tapered by 10% every other day. Clinical staff monitored infants by using Finnegan scoring and the Bayley Scales IIIat 1-year adjusted age. Results Infants treated with morphine (n= 15) versus clonidine (n=16)did not differ in birth weight or age at treatment. Treatment duration was significantly longer for morphine (median 39 days) than for clonidine (median 28 days;P= 0.02). On subsequent assessment, those receiving clonidine had lower height of arousal and excitability. One-year motor, cognitive, and other conditions did not differ between groups. Conclusions Clonidine may be a favorable alternative to morphine as a single-drug therapy for NAS. A multicenter randomized trial is warranted.
[Key words] Neonatal abstinence syndrome, Clonidine, Morphine, Opiate, Behavior
阿片类药物滥用已经越来越严重，如果是孕妇吸食毒品则会引起新生儿出现戒断综合征（NAS）[1]。据报道美国有将近1%的孕妇有药物滥用的经历[2]。国内关于孕妇吸毒以及新生儿戒断综合征的流行病学数据还不清楚，但是关于其报道也越来越多[3]。目前还没有治疗新生儿戒断综合征的有效药物，尽管临床一般使用阿片类药物作为治疗NAS的一线用药，但是其对新生儿远期产生怎样的副作用还难以预料[4]。产前的阿片药物暴露可以影响到脑部的发育，包括大脑皮质的、神经形成和突触形成的减少以及压力轴、免疫系统的改变[4]。新生儿出生后的几个月是其脑部快速发育的时期，持续的阿片类药物暴露肯定会对其产生不利的影响。因此，找到一种治疗NAS的非阿片类药物显得尤为重要。NAS新生儿出生后，阿片类药物对去甲肾上腺素能神经元的抑制作用即消失，表现出增强肾上腺素能活性。可乐定是一类α2肾上腺素能受体激动剂，可抑制蓝斑核去甲肾上腺素的释放，给药后可以降低去甲肾上腺素能神经元活性，从而可以降低阿片类药物的撤药反应[5]。之前已经有可乐定可以控制小儿麻醉药品撤药后症状的报道[6]。因此，本次研究中，我们观察了可乐定用于新生儿NAS的临床疗效，并和吗啡进行比较，结果报道如下。
1材料与方法
1.1样本与资料
本次研究为双盲、随机临床实验研究。本研究得到了我院临床伦理委员会的批准，与参与患儿家属均签署了《知情同意书》。本次研究的纳入标准为：出生日期＜7天；妊娠期≥35周；已知产前阿片药物暴露（母体在阿片药物使用史以及妊娠及分娩过程中尿液检查阳性，新生儿尿液和粪便中阿片类药物及其代谢产物阳性）；每3小时进行Finnegan评分(FS)[7]，连续3次评分≥8或连续2次≥12；无癫痫；无先天性畸形；无血压不稳定及其他重大疾病。对于一些婴儿由于NICU长时间进行镇痛和镇静治疗而出现NAS将予以排除。所有护理人员经培训后行Finnegan评分，在哺乳后每3小时评估一次。本次研究共纳入2013年9月至2014年6月在我院的31例新生儿截断综合征并需要进行治疗的患儿，随机分成两组，其中15例患儿使用吗啡进行治疗（对照组），16例患儿使用可乐定进行治疗（观察组）。
1.2研究方法
两组患儿根据其Finnegan评分使用药物治疗。本次研究中使用吗啡治疗的患儿起始剂量为0.4mg/kg/天，每24h将剂量增加25%直至Finnegan评分＜8或症状得到控制，最高剂量为1mg/kg/天。症状控制48h后（Finnegan评分＜8），每日降低10%的吗啡剂量，当最低剂量达到0.1mg/kg/天时，吗啡即可撤药。在持续观察48h后患儿即可出院。可乐定治疗的患儿起始剂量为5μg/kg/天，每24h将剂量增加25%直至Finnegan评分＜8或症状得到控制，最高剂量为12μg/kg/天。症状控制48h后（Finnegan评分＜8），每日降低10%的可乐定剂量，当最低剂量达到1μg/kg/天时，可乐定即可撤药。在持续观察48h后患儿即可出院。所有患儿在NICU中进行治疗，同时积极观察其呼吸和血压状况。
使用同时对婴儿进行神经行为学评分（NBNA）[8]，评分内容分为5个部分，行为能力6项，主动肌张力4项，被动肌张力4项，原始反射3项和一般状态3项，每项评分中未引出或不显著为0分，轻微正常为1分，完全正常为2分，满分为40分。评价在安静的环境中进行，室温要求24-28℃，应先将欲测试的患儿放在上述环境中适应环境30分钟。评分系统对开始治疗后第1,2和4周进行神经功能评分进行评价。
两组的所有患儿均完成了治疗后1年进行随访。检查所有婴儿的基本情况包括体重、身高和头围等。采用Bayley婴儿发育量表（BSID）评价各组婴儿的心理运动发展指数（PDI）以及心理发展指数（MDI）[9]，共有244个测试项，每个婴儿在心理量表和运动量表上的分数按年龄组转换成平均数为100，标准差为16的标准分数，从而计算出心理发展指数和心理运动发展指数。
1.3数据统计
用SPSS 18.0进行统计分析。计量资料采用
表示，组间比较用t检验，比例资料用率表示，组间比较用χ2检验，P＜0.05表示结果有统计学意义。2研究结果：
2.1两组患儿的一般情况
两组患儿的一般情况如表1所示，组间比较无统计学意义（P＞0.05）。
表1 两组患儿的一般状况
| 参数 | 对照组（n=15） | 观察组（n=16） |
| 体重 | 3024.6±463 | 2763.9±427 |
| 妊娠期 | 37.8±1.8 | 37.8±1.4 |
| 阿普加评分,中位数（范围） | ||
| 1min | 8 (7–9) | 8 (3–9) |
| 5min | 9 (8–10) | 9 (5–10) |
| 男/女 | 7/8 | 6/10 |
| 年龄（d） | 2±1 | 3±1 |
| 术前麻醉精神药物使用 | ||
| 美沙酮 | 3 | 5 |
| 丁丙诺啡 | 6 | 5 |
| 苯二氮卓类 | 4 | 3 |
| 吸烟 | 6 | 4 |
2.2两组患儿治疗期FS评分
结果显示，两组患儿治疗前的FS值相比无统计学意义（13.5 vs 12.4,P＜0.05），治疗后48h、7d和14天的评分均出现降低（P＜0.05），两组相比均无统计学意义。
表2 两组患儿的FS比较
| 组别 | n | FS值 | |||
| 治疗期 | 48h | 7d | 14d | ||
| 对照组 | 15 | 13.5±1.1 | 7.4±0.35* | 6.6±0.65* | 7.1±1.1* |
| 观察组 | 16 | 12.4±1.4 | 8.5±0.30# | 5.7±0.44# | 6.7±0.98# |
2.3两组患儿的NBNA神经功能评分
从表3可以看出，观察组患儿神经行为学评分在第2周时出现显著改善而对照组却没有。
表3 两组患儿的NBNA评分比较
| 组别 | n | 评分 | ||
| 1周 | 2周 | 4周 | ||
| 对照组 | 15 | 27.6±4.3 | 31.4±2.9 | 34.2±5.4* |
| 观察组 | 16 | 28.5±2.8 | 34.5±2.4# | 36.7±1.8# |
2.4两组患儿的治疗时间的比较和最佳给药剂量的选择
本次研究中，对照组患儿的平均治疗时间为42.7天，而观察组患儿的平均治疗时间为32天。使用Kaplan-Meier生存曲线分析两组患儿的药物治疗时间显示观察组治疗时间与对照组相比有显著性差异（P＜0.05），结果如图1所示。
由于每位患儿的治疗剂量不一致，因此我们使用ROC曲线分析对可乐定和吗啡的用量进行分析，以约登指数（Youden index）最大时所对应的点为最佳剂量，吗啡的最佳剂量为0.5mg/kg/d（相当于0.0625mg/kg每3h给药一次），可乐定的最佳剂量为7.5μg/kg/d（接近于1μg /kg每3h给药一次），结果如图2所示。
图1 两组患儿治疗时间的Kaplan-Meier生存曲线分析
图2 两组治疗剂量的ROC曲线分析
2.5两组患儿在随访中行Bayley III评分和NBNA评分：
两组的所有患儿均完成了1年后的随访。各组儿童相关指标相比基本一致，见表4。
表4 两组患儿随访的身体状况
| 参数 | 对照组（n=15） | 观察组（n=16） |
| 体重（kg） | 10.0±1.3 | 9.6±1.0 |
| 身高（cm） | 75.6±2.6 | 76.1±3.5 |
| 头围（cm） | 46.3±1.2 | 46.3±1.2 |
| Bayley婴儿发育量表 | ||
| PDI | 97.6±10.4 | 95.8±7.2 |
| MDI | 92.9±8.4 | 93.3±7.2 |
讨论
本次研究首次观察了可乐定和吗啡用于新治疗生儿NAS的疗效比较。结果显示，二者在神经功能评分的改善上是一致的。
长期的阿片类药物暴露可以引起蓝斑核阿片受体的激活，而蓝斑核中表达有大量的去甲肾上腺素能神经元。阿片类药物暴露还可以降低腺苷酸环化酶的活性进一步抑制去甲肾上腺素能活性。在阿片类药物突然停止后随即出现去甲肾上腺素能活性的上升[10]。由于可乐定对于蓝斑核去甲肾上腺素释放具有抑制作用，去甲肾上腺素能神经元得到抑制，从而降低了阿片类药物的撤药表现[11]。
之前有研究将可乐定作为吗啡的附属物治疗NAS，吗啡联合可乐定可以降低吗啡的用量，减少治疗的时间和住院时间[12]。有研究表明[13]，可乐定联合麻醉的治疗作用优于吗啡联合戊巴比妥钠。但是人们还是担心在出生以后继续使用吗啡对新生儿神经发育可能会产生的危害作用。
本次研究所使用的两种药物的剂量在文献报道中均属于较低的剂量[12]。两种药物都是用高剂量作为起始剂量，同时根据症状缓慢降低，以避免可能出现的副作用。在治疗过程中我们对患儿的血压和呼吸情况进行监测，在整个治疗过程中也未见患儿的血压出现大的波动。在可乐定组观察到在给药和剂量增加时血压有一定的降低，剂量增加时观察到一定的升高。研究证实，使用NBNA评分应用于阿片药物暴露的患儿可以预测其之后的行为学和意识反应[14]。本次研究的结果证实，在之后的1年期的回访中两组患儿的基本情况均属于正常，相比也无差异。
本次研究的结果首次证实单用可乐定可以治疗NAS，其效果与应用吗啡基本一致，同时还可以缩短治疗周期，降低药物用量，由于临床样本限制，希望在之后的研究中进一步进行推广。
参考文献
[1] Wiles JR, Isemann B, Ward LP,et al. Current management of neonatal abstinence syndrome secondary to intrauterine opioid exposure[J]. Journal of Pediatrics, 2014, 165(3): 440-446.
[2] Tolia VN, Patrick SW, Bennett MM,et al. Increasing Incidence of the Neonatal Abstinence Syndrome in U.S. Neonatal ICUs[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(22): 2118-2126.
[3] 李倪. 新生儿戒断综合征[J]. 中国妇幼健康研究, 2007, 18(5): 403-406.
[4] Kelly LE, Knoppert D & Koren G. Pharmacogenomic predictors of neonatal abstinence syndrome: correlation with length of stay[J]. Therapeutic Drug Monitoring, 2015, 37(3): 281-282.
[5] Wachman EM, Hayes MJ, Lester BM,et al. Epigenetic Variation in the Mu-Opioid Receptor Gene in Infants with Neonatal Abstinence Syndrome[J]. Journal of Pediatrics, 2014, 165(3): 472-478.
[6] Hoder EL, Leckman JF, Ehrenkranz R,et al. Clonidine in neonatal narcotic-abstinence syndrome[J]. New England Journal of Medicine, 1981, 305(21): 1284-1284.
[7] Ruwanpathirana R, Abdel-Latif ME, Burns L,et al. Prematurity reduces the severity and need for treatment of neonatal abstinence syndrome[J]. Acta Paediatrica, 2015, 104(5): e188–e194.
[8] 吴淑明， 郭淑艳. 新生儿行为神经测定方法在新生儿疾病中的临床应用[J]. 中国妇幼保健, 2014, 29(33): 5430-5431.
[9] 徐小娟, 茅红美, 江帆,等. 反馈式家庭干预对婴幼儿语言和认知发育的促进作用[J]. 中国儿童保健杂志, 2014, 22(3): 245-247.
[10] Wang X, Cen X & Lu L. Noradrenaline in the bed nucleus of the stria terminalis is critical for stress-induced reactivation of morphine-conditioned place preference in rats[J]. European journal of pharmacology, 2001, 432(2-3): 153-161.
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