【摘　要】　目的 探讨放疗结合奈达铂化疗同时进行与单纯放疗对晚期宫颈癌生存周期的改善以及并发症的区别。方法 观察组42例，盆腔外照射与高剂量率腔内近距离放疗相结合方式+奈达铂化疗，对照组40例，仅采取放疗，观察两组治疗结束后的疗效、不良反应、并发症及2年生存率、复发率及转移率。结果 同步放化疗治疗晚期宫颈癌近期疗效和2年生存率均高于单纯放疗，降低了复发及转移率，虽增加了骨髓抑制及胃肠道反应的发生率，两组放射性直肠炎、尿道膀胱炎发生率无明显差异。结论 放疗结合奈达铂化疗可以提高晚期宫颈癌的疗效和生存率，但在治疗时应注意放疗的剂量，化疗药物、剂量的选择及加强支持治疗，降低副作用。
【主题词】晚期宫颈癌；放疗结合奈达铂化疗；单纯放疗
宫颈癌是临床高发的恶性肿瘤，近年来发病年龄逐渐年轻化，给女性健康带来严重危害^[1]。晚期宫颈癌是指临床分期在ⅡB以后的宫颈恶性肿癌^[2]，放射治疗是其重要的治疗手段，此类宫颈癌单纯放疗易发生局部复发及盆腔外转移^[3]。随着近年来抗癌药物的不断研制，现在认为，宫颈鳞癌对化疗药物属中度敏感，晚期宫颈癌由于丧失了手术时机，可采用放化疗同步治疗，其疗效得到国内外较多学者的确认，但放疗的剂量、化疗药物的选择及剂量尚有待于进一步研究。本研究选取我院晚期宫颈癌患者，采取外照射放疗与腔内后装放疗交替进行结合奈达铂化疗的近远期疗效及安全性。现将结果报告如下。
1资料和方法
1.1一般资料  选取我院2012年1月—2015年9月收治且资料完整的Ⅱb-Ⅳa期宫颈癌患者82例为研究对象。观察组42例（放疗+化疗组），年龄29-70 岁，平均53.59±11.24岁；鳞癌32例，腺癌8例，腺鳞癌2例；Ⅱb期14例，IIIa 期12例，IIIb 期10例，Ⅳa 期6例。对照组40例（单纯放疗组），年龄31-68 岁，平均52.73±14.15岁；鳞癌28例，腺癌9例，腺鳞癌3例；Ⅱb期13例，IIIa 期11例，IIIb 期10例，Ⅳa 期6例。两组患者在年龄、肿瘤类型及分期等数据上，差异不具有统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2纳入标准  ①年龄25-70岁，经病理学证实，按国际妇科联盟临床分期为Ⅱb-Ⅳa期宫颈癌患者；②生活质量（卡氏评分）积分大于70分，预计生存周期超过6个月；③病历资料完整，签署知情同意书。
1.3排除标准  ①不符合纳入标准者，病历资料不完整无法判定疗效者；②合并有重要器官功能不全者（心、脑、肝、肾等）；③已行手术治疗者；④肝、肺、脑等远处转移者；⑤合并妊娠或其他癌症者。
1.4治疗方法
1.4.1对照组：盆腔外照射与高剂量近距离腔内后装放疗交替进行，用6MV~ 15mV直线加速器治疗机，厂家德国西门子公司，腔内照射采用近距离后装机（WD-HDR18），放射源为 Ir192r。行盆腔外照射，第 3 周开始穿插后装治
疗。具体如下：先予以常规盆腔外照射26Gy，后改中间部分挡铅保护膀胱、直肠，采取A、B两段照射，先用 A 段盒式照射，肿瘤总吸收剂量（DT）为32至36Gy，每次2.0Gy，4次/每周。B 段采取四野照射， DT14Gy，每次2.0Gy，5 次/每周。外照射野范围：上界：第 4 腰椎间上缘；下界：闭孔下缘或坐骨结节下缘 1~2cm，并随阴道受侵的范围变动；外侧界：股骨头中线，达真骨盆最宽径以外 1~2cm，髂总、髂外、髂内及骶前、闭孔及骶前淋巴结均范围内。同时开始腔内后装放疗，A 点剂量 6 Gy／周，每周 1 次，DT36Gy。腔内照射当日暂停体外照射。放疗期间隔日一次行聚维酮碘液阴道冲洗护理。
1.4.2观察组：放疗方法如上述。化疗：在放疗第 1 天起同时开始化疗，奈达铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021357）每周一次，每次40mg/m²，直至外照结束时停止。化疗过程行止吐、抗过敏、护肝、护胃、水化等处理。
1.5观测指标  ①近期疗效；②不良反应；③并发症；④2年生存率、复发率及转移率。每周做1次妇科检查，记录肿瘤的最大长和宽的直径，了解肿瘤消退情况。每周测一次血常规，每周观察评价恶心、呕吐、腹痛、腹泻、照射野内皮肤和粘膜等不良反应；治疗前、中、后各检查1次肝、'肾功能、尿常规和心电图。
1.6疗效评价标准
近期疗效标准按WHO实体瘤客观标准评定：完全缓解(CR)：妇科检查及超声检查肿瘤完全消退；部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小≥50%；无效(NC)或稳定(SD)：肿瘤体积缩小<50%；进展(PD)：肿瘤增大或有新的病灶出现。总有效率(RR)为(CR+PR)。所有病例均随访2年以上，失访与非癌性死亡按死亡计算。
化疗毒副作用采用WHO急性、亚急性不良反应分度[8]。
1.7 统计学方法：使用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料本研究采取χ²检验，计量资料用x±s表示，采取t检验，疗效等级资料本研究实行秩和检验。当统计分析结果P<0.05时视为有统计学差异，P>0.05时则没有统计学差异。
2结果
2.1两组患者近期疗效比较
观察组放化疗后，完全缓解15例，部分缓解24例，无效/稳定3例，进展0例，缓解率92.86%；对照组化疗后完全缓解9例，部分缓解16例，进展6例，缓解率62.5%。两组缓解率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1两组患者近期疗效比较

组别	完全缓解	部分缓解	无效/稳定	进展	缓解率	P
观察组 n=42	15例	24例	3例	0例	3例（92.86%）	P<0.05
对照组 n=40	9例	16例	9例	6例	25例（62.5%）

 
2.2两组患者 2年生存率、转移率和复发率比较
    观察组2年生存率为35例（83.33%），对照组2年生存率为22例（55.0%），两者比较有显著差异（P<0.05）。
表2两组患者各临床期别2年生存率比较

组别	Ⅱ期	III期	Ⅳ期	生存率	P
观察组 n=42	14例	18例	3例	35例（83.33%）	P<0.05
对照组 n=40	9例	11例	2例	22例（55.0%）

 
观察组2年后局部复发6例（14.29%），对照组局部复发13例（32.5%），两者比较有显著差异（P<0.05）；观察组2年后远处转移5例（11.90%），对照组远处转移16例（40.0%），两者比较有显著差异（P<0.05）。
表3两组患者2年局部复发和远处转移率比较

组别	局部复发	远处转移	P
观察组 n=42	6例（14.29%）	5例（11.90%）	P<0.05
对照组 n=40	13例（32.5%）	16例（40.0%）

 
2.3两组患者不良反应情况比较
    观察组骨髓抑制发生率42例（100%），其中Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制为36(85.71%),对照组骨髓抑制发生率23例（57.5%），两者比较有显著差异（P<0.05）；观察组胃肠道反应发生率42例（100%），其中Ⅰ-Ⅱ度胃肠道反应发生率40例（95.24%），对照组胃肠道反应发生率19例（47.5%），两者比较有显著差异（P<0.05）。
表4两组不良反应比较

组别	观察组n=42			对照组n=40			P
	0	Ⅰ-Ⅱ	Ⅲ-Ⅳ	0	Ⅰ-Ⅱ	Ⅲ-Ⅳ
骨髓抑制	0	36	6	17	23	0	P＜0.05
胃肠道 反应	0	40	2	21	19	0	P＜0.05

 
2.4两组患者并发症情况比较
    放射性直肠炎发生率观察组4例（9.52%）高于对照组3例（7.5%），两者比较无显著差异（P>0.05）；放射性尿道、膀胱炎发生率观察组6例（14.29%）高于对照组4例（10.0%），两者比较有显著差异（P>0.05）。
表5两组患者并发症情况比较

组别	放射性直肠炎	放射性尿道、膀胱炎
观察组n=42	4	6
对照组n=40	3	4
P	P>0.05	P>0.05

 
3.讨论
放疗是晚期宫颈癌的主要治疗方法，多年来单纯放疗的疗效不佳，部分患者因为肿瘤的局部未控、复发以及远处转移而导致治疗失败。失败的原因可能与肿瘤体积较大以及肿瘤乏氧细胞、宫旁浸润导致放疗不敏感等因素有关，另外放疗对照射野以外的亚浸润灶无法产生作用，这些病灶在放疗后可能在短期内扩散导致肿瘤转移和复发^[4]。随着化疗药物的广泛应用，放疗结合顺铂改善了晚期宫颈癌的疗效及延长了生存期^[5]。Viorica N^[6]等报道 566 例局部晚期宫颈癌同步放化疗与单纯放疗 5 年生存率分别 74%、64%，局部控制率分别 78%、67%。葛俊平^[7]等研究局部晚期宫颈癌同步放化疗的 5 年生存率为 65.11%，高于单纯放疗的 34.88%。但是顺铂的血液毒性、胃肠道反应等副作用较明显^[8]。奈达铂是最新研发的铂类衍生物，临床可单独用药，也可与放疗或其他化疗药物联合使用，和放疗同时使用除化疗作用外，还可增加患者对放疗的敏感性^[9]。
本研究中观察组临床缓解率92.86%高于对照组缓解率62.5%，由此看出，同步放化疗的近期疗效优于单纯放疗组。观察组2年后局部复发14.29%率低于对照组局部复发率32.5%，观察组2年生存率83.33%高于对照组2年生存率55.0%；观察组2年后远处转移率11.90%低于对照组远处转移率40.0%；观察组2年后局部复发率14.29%低于对照组局部复发率32.5%；观察组2年后远处转移率11.90%低于对照组远处转移率40.0%。证实放疗结合奈达铂化疗可以提高疗效，延长患者生存期，降低局部复发及远处转移率。
本研究中观察组骨髓抑制发生率为100%，高于对照组骨髓抑制发生率23例（57.5%），但观察组骨髓抑制以Ⅰ-Ⅱ度为主（36例85.71%）,对照组均为Ⅰ-Ⅱ度骨髓抑制。观察组胃肠道反应发生率均为100%，高于对照组胃肠道反应发生率19例（47.5%），观察组胃肠道反应以Ⅰ-Ⅱ度为主（40例95.24%）为主，对照组则均为Ⅰ-Ⅱ度胃肠道反应。本研究结果两组放射性肠炎、膀胱炎的发生差异无统计学意义，考虑放疗结合奈达铂化疗不增加放射性肠炎、膀胱炎几率。放射性肠炎、膀胱炎的发生主要与肠道及膀胱受照射的剂量、体积和剂量率相关，其中受照射剂量最为关键，无特异性治疗，早期预防、控制放射性肠炎、膀胱炎的显得尤为关键，张小林等报道三维适形放疗可以降低其发病率^[10]。
由此看出，同步放化疗治疗晚期宫颈癌较单纯放疗明显地增加了骨髓抑制反应及胃肠道反应的发生率及严重程度，相关的原因可能与放疗、化疗的双重毒副作用叠加有关，即放疗与化疗均有抑制骨髓造血反应及损伤胃肠道的作用^[11]。临床研究发现，对于较轻的Ⅰ~Ⅱ度的骨髓抑制反应及胃肠道反应，只要经过对症处理后，血象绝大多数均可回到正常水平，对治疗的进展影响较小，不耽误放疗的进行。而发生Ⅲ~Ⅳ度骨髓抑制反应需要升白细胞、纠正贫血甚至输血等治疗，继发感染的需抗感染治疗；Ⅲ~Ⅳ度胃肠道反应降低患者的食欲，减缓患者的修复能力，增加患者的身心负担，严重的呕心、呕吐、腹泻等反应，需要强止吐、止泻，甚至需暂停放化疗。中断或延迟放化疗势必会降低疗效，继发感染、贫血等也可降低放射治疗对恶性肿瘤的敏感性^[12]。所以，在化疗的运用方面应根据个体化原则，调整药物的方案、剂量、疗程等，及做好对症处理，从而保证放化疗有计划的进行，不耽误放疗的进程。
综上所述，放疗结合奈达铂治疗晚期宫颈癌较单纯放疗提高患者疗效和生存率，降低了复发及转移率，虽增加了骨髓抑制及胃肠道反应的发生率，但均以Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制及胃肠道反应为主，对治疗影响较小，值得临床推荐推广使用。随着放化疗技术的进展，高效低毒敏感的化疗药物的不断研发，三维适形放疗和调强放疗技术的使用，调强质子治疗和被动散射质子治疗也在逐步用于宫颈癌^[5]。在治疗时如何选择适当的放疗设备、剂量、敏感的化疗药物，以及给药时间及剂量的合理性值得我们进一步探讨。
参考文献：
[1] 周瑾,吴清明,黄国香.人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌的研究进展[J].实用癌症杂志,2010,25(2): 212．
[2] 彭秀兰,罗良志,姚世炳,等.同步放化疗治疗中晚期宫颈癌的疗效分析[J] .实用医院临床杂志,2014,11(6):167-169.
[3] 田小飞,刘爱兰,韩志红，等. 热疗联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌临床研究[J] .陕西医学杂志，2014,43(7)：871-873.
[4] 张荣繁,斯琴高娃,杨昊. 中晚期宫颈癌多西他赛联合顺铂化疗同步放疗临床观察[J] .中华肿瘤防治杂志，2014,21（20）：1641-1644.
[5] 田夏,李玉芝. 宫颈癌术后辅助放化疗的研究进展[J] .中华全科医学,2014,12（8）：1319-1321.
[6] Viorica N, Coza O, Ordeanu C,et al.Radiotherapy versus Concurrent 5-Day Cisplatin  and  Radiotherapy  in  Locally  Advanced  Cervical  Carcinom[J].
Strahlentherapie und Onkologie 2009,18( 53 ):177-183.
[7] 葛俊平,金  云,敬谢英,等.同步放、化疗治疗中晚期宫颈癌的临床疗效观察[J] .临床探讨,2011, 49(17):147-148.
[8]罗利民,赵展,贾勇士,等.顺铂与奈达铂同步放化疗对中晚期宫颈癌的实效性对照探究[J] .中华全科医学,2016,14(3):365-367.
[9] SHIRAI T, HIROSE T, NODA M, et al . Phase Ⅱstudy of the combination of gemcitabine and nedaplatin for advanced non-small-cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2006, 52(2): 181-187.
[10] 张小林,周航,陈敏等. 规范化治疗85 例Ⅱb ～ Ⅲb 期宫颈癌的疗效观察[J] .吉林医学,2013,34(22):4458-4459.
[11] 董春莉,孔岩,丁岩,等.中晚期宫颈癌同步放化疗疗效分析[J].中国癌症防治杂志，2010,2(3):202-205.
[12] 钟亚娟,张蔚,张文婷. 贫血对中晚期宫颈癌放疗疗效的临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2011,25(10):1009-1010.