【摘要】 目的 探讨生长激素（GH）治疗小于胎龄(SGA)矮小患儿的疗效以及治疗前血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋-3（IGFBP-3）水平在临床疗效评估中的应用价值。方法 收集2009月9月-2013年9月期间在我院儿科就诊的SGA矮小患儿共62例，对矮小患儿进行胰岛素、精氨酸两种药物激发试验，采用重组人生长激素进行治疗（0.15U/kg/d）不少于12个月。比较治疗前后平均身高、平均身高SDS以及生长速率的变化情况；比较治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平与治疗后生长速率的相关关系；比较生长激素缺乏(GHD)组和非GHD组治疗疗效的差别。结果 GH治疗前平均身高112.3±17.97 cm，平均身高SDS -3.19±1.26 SDS，生长速率3.64±0.77 cm/y，GH治疗后平均身高123.7±19.37 cm（P<0.01），平均身高SDS-1.88±1.33 SDS（P<0.01），生长速率9.37±1.74 cm/y （P<0.01），均较治疗前有明显改善。GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.47，-0.42（P<0.01）。GH治疗后，GHD组平均身高增加11.24±3.47 cm，平均身高SDS变化0.97±0.43 SDS，生长速率提高5.37±0.69 cm/y；非GHD组平均身高增加10.93±3.22 cm，平均身高SDS变化1.01±0.27 SDS，生长速率提高5.44±0.87 cm/y，两组差别均无统计学意义（P>0.05）。结论 GH治疗可有效改善SGA矮小患儿身高，长期坚持治疗效果更显著；GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平可作为GH治疗的疗效评估指标；且GH治疗效果不受自身GH水平的影响。
【关键词】生长激素；胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋-3；小于胎龄儿
The clinical application value of serum level of insulin-like growth factor and IGF-binding protein-3 in growth hormone treated short children with small for gestational age .
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical application value of serum level of insulin-like growth factor (IGF) and IGF-binding protein-3 (IGFBP-3) in growth hormone (GH) treated short children with small for gestational age (SGA). Methods 62 short children with small for gestational age in our hospital from Sep 2009-Sep 2013 were collected to this study. Before GH treatment, insulin and Arginine stimulation test were performed. The children were treated with recombinant GH with 0.15U/kg/d for at least 12 months. The height, height SDS and growth velocity before and after GH treatment were compared. The relevance of pre-treatment serum level of IGF-1 and IGFBP-3 and post treatment growth velocity was analyzed. The growth response of GH deficiency (GHD) and non-GHD group were compared. Results After GH treatment, the height was 123.7±19.37 cm (P<0.01, vs. 112.3±17.97 cm), height SDS was -1.88±1.33SDS (P<0.01, vs. 13.19±1.26 SDS) and growth velocity was 9.37±1.74 cm/y (P<0.01, vs. 3.64±0.77 cm/y), significant higher than before GH treatment. Pre-treatment serum level of IGF-1 and IGFBP-3 were significantly negative relevance with post treatment growth velocity, r=-0.47 and -0.42 (P<0.01), respectively. After GH treatment, height increase, height SDS increase and growth velocity elevation in GHD group were 11.24±3.47 cm, 0.97±0.43 SDS and 5.37±0.69 cm/y, respectively; while height increase, height SDS increase and growth velocity elevation in non-GHD group were 10.93±3.22 cm, 1.01±0.27 SDS and 5.44±0.87 cm/y, respectively, there were no significant differences between GHD group and non-GHD group (P>0.05). Conclusions GH treatment could effectively improve the height of short children with SGA, and long-term treatment is more pronounced. The serum level of IGF-1 and IGFBP-3 before GH treatment could be served as the efficacy of GH therapy evaluation indicators, and the effect of GH treatment could not affected by self-GH level.
【Keywords】 Growth factor; Insulin-like growth factor; IGF-binding protein-3; Small for gestational age
 
小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)是指出生体重低于同胎龄、同性别正常平均体重第10百分位以下的新生儿^[1]。SGA是儿童身材矮小的主要原因之一，大部分SGA儿生后可通过追赶生长，使成人身高达到正常范围，但是约10％～15％的SGA儿生后不出现追赶生长现象，导致矮小症^[1]。 
研究表明SGA矮小患儿与下丘脑生长激素轴（生长激素（growth hormone, GH）-胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF）轴）有密切关系，GH刺激肝脏合成 IGF-1，IGF-1在外周血与胰岛素生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）结合，发挥促进骨骼生长的作用，因此GH治疗可以使SGA矮小患儿身高达到正常范围^[2]。国外研究表明，SGA矮小患儿出生后持续给予GH治疗后，IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前增加，且身高增加与治疗前IGF-1、IGFBP-3的水平呈负相关^{[3, 4]}，但结果尚存争议。目前国内尚少见关于SGA矮小患儿治疗后身高增加与治疗前血清IGF-1、IGFBP-3的水平关系的研究。因此本研究主要探讨GH治疗SGA矮小患儿的疗效以及治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平在临床疗效评估中的应用价值。
 
材料与方法
1. 一般资料：收集2009月9月-2013年9月期间在我院儿科就诊的SGA矮小患儿共62例，其中男32例，女30例，年龄4.2-13.9岁。生长激素缺乏症(growth hormone deficiency， GHD)患儿24例（38.7%），非GHD患儿38例（61.3%）。入选标准：（1）出生时诊断为SGA；（2）Tanner分期为P1期；（3）身高低于同龄同性别正常儿童平均身商2个标准差以上；（4）身高生长速率≤4 cm/年；（5）骨龄相对于实际年龄延迟2年以上。排除标准：患儿患有其他疾病，如甲状腺功能异常，慢性肝、肾功能疾病、营养不良、肥胖及糖尿病等。所有患儿均住院做治疗前相关检查。由儿科专业人员为患儿测量身高、体重，记录数据，并计算生长速率，建立资料随访卡。患儿住院后于清晨空腹抽取静脉血约2ml，分离血清备用。
2. 胰岛素激发试验：将胰岛素（诺和诺德公司）按照0.1U/kg加生理盐水1-2ml稀释，静脉推注。给药前和给药后20、30、60、90、120min各抽取静脉血2ml，分离血清备用。
3. 精氨酸激发试验：用25％精氨酸液(中国信谊会珠药业提供)，按0.5g/kg，用生理盐水稀释至10%，静脉快速滴注，30分钟内完成，精氨酸滴注前和后30、60、90、120分钟各抽取静脉血2ml，分离血清备用。
4. 血清GH、IGF-1、IGFBP-3水平检测：均采用全自动化学发光免疫分析法检测，试剂由天津九鼎医学生物工程有限公司提供，检测仪器为DPC Immuliite 1000。根据胰岛素和精氨酸激发试验结果，取血清GH最大值为峰值：血清GH峰值<5ng/ml，为GH完全缺乏：血清GH峰值介于5-l0ng/ml，为GH部分缺乏；血清GH峰值≥l0ng/ml，为GH不缺乏。其中GH完全缺乏和不完全缺乏者均为GHD，GH不缺乏者为非GHD。
5. 治疗方法：患儿每晚睡前皮下注射重组人生长激素（金磊赛增，长春金赛药业有限公司，生产批号201101001-201106016），治疗剂量为每日0.15U/kg，治疗时间不少于12个月。治疗期间每月门诊随访，了解患儿的一般情况（饮食、运动、睡眠、大小便等），同时监测身高、体重、血压及血糖，并适当调整药物剂量。
6. 统计方法：应用SPSS15.0统计软件分析，数据均以平均值±标准差(±S)表示，GH治疗前后生长速率、平均身高和平均身高标准差分值（SDS）采用配对t检验，治疗前血清IGF-1、IGFBP-1与治疗后生长速率的相关分析采用Pearson相关分析，GHD组和非GHD组治疗后平均身高比较采用成组t检验，P<0.05为差别有统计学意义。
结  果
1. 一般资料：符合入选标准，且未进入青春发育期的SGA矮小患儿62例，男32例，女30例，平均年龄7.92±3.77岁；治疗前平均身高112.3±17.97cm，平均身高SDS为-3.19±1.26 SDS，骨龄6.37±3.47 y，生长速率3.64±0.77 cm/y，结果见表1。
表1 SGA矮小患儿基本资料（±S）

项目	男	女	总计
例数	32	30	62
年龄（y）	8.31±4.07	7.62±3.72	7.92±3.77
平均身高（cm）	114.6±14.9	110.7±20.8	112.3±17.97
平均身高SDS	-2.97±1.21	-3.34±1.47	-3.19±1.26
骨龄（y）	6.55±4.11	6.04±3.22	6.37±3.47
生长速率（cm/y）	3.71±0.67	3.47±0.84	3.64±0.77

 
2. GH治疗前后身高、身高SDS、生长速率比较GH治疗后平均身高为123.7±19.37 cm，平均身高SDS为-1.88±1.33 SDS， 平均生长速率为9.37±1.74 cm/y，均较治疗前有明显改善，差别有统计学意义，结果见表2。
表2 GH治疗前后身高、身高SDS、生长速率比较（±S）

组别	例数	平均身高（cm）	平均身高SDS	生长速率（cm/y）
治疗前	62	112.3±17.97	-3.19±1.26	3.64±0.77
治疗后	62	123.7±19.37	-1.88±1.33	9.37±1.74
t值		-12.778	-47.342	-32.341
P值		0.000	0.000	0.000

 
3. GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率的相关分析：GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.47，-0.42（P<0.01）。表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗的患儿升高增长越快。结果见图1。
图 1 GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平与治疗后生长速率的散点图及相关趋势
 
4. GHD与非GHD组治疗疗效比较：SGA矮小患儿中，GHD患儿24例（38.7%），非GHD患儿38例（61.3%），GH治疗后，GHD组平均身高增加11.24±3.47 cm，平均身高SDS变化0.97±0.43 SDS，生长速率提高5.37±0.69 cm/y；非GHD组平均身高增加10.93±3.22 cm，平均身高SDS变化1±0.27 SDS，生长速率提高5.44±0.87 cm/y，差别均无统计学意义，结果见表3。
表3 GHD与非GHD组治疗疗效比较（±S）

组别	例数	平均身高增加（cm）	平均身高SDS	生长速率 （cm/y）
GHD组	24	11.24±3.47	0.97±0.43	5.37±0.69
非GHD组	38	10.93±3.22	1.01±0.27	5.44±0.87
t值		-1.972	-4.317	-3.034
P值		0.901	0.543	0.766

 
讨  论
流行病学研究认为，SGA主要归因于胎儿宫内生长障碍，但是原因复杂，发病机制尚不明确，与种族、遗传、营养代谢、生活习惯等多种因素密切相关。SGA不仅是围产期新生儿死亡的重要原因，也是导致儿童成年后身材矮小、智力障碍、发育迟缓的原因之一^[1]。近10年来，SGA的发病率呈上升趋势，引发人们的广泛关注。
研究表明SGA矮小患儿的原因与下丘脑GH-IGF轴密切相关，GH-IGF轴调控人体生长的重要内分泌系统，基因变异、GH、IGF-1分泌减少、GH或IGF-1受体信号通路障碍灯任何一个环节出现问题，均可导致出生后生长障碍^{[2, 5]}。目前临床上主要应用GH替代治疗，改善SGA出生后的身材矮小。2001年美国FDA批准对SGA出生后持续矮小患儿2岁时仍没能实现充分追赶生长者可中长期应用GH治疗。目前我国关于GH治疗SGA矮小患儿的研究较少，需借鉴国外相关经验。在本研究中，我们探讨了GH治疗对改善SGA生后持续矮小患儿身高的疗效，结果显示，GH持续治疗1年后，患儿的生长速率得到显著提高，生长速率达到治疗前的3倍，平均身高SDS追赶接近并超过-2SDS。治疗1年以上的患儿，尤其是持续治疗3-5年的患儿中，95％左右的患儿身高达到成人预测身高，表明SGA矮小患儿长期应用GH治疗，可显示出良好的治疗效果。坚持治疗，大部分患儿的终身高可达到靶身高范围内。 
国外还有研究表明，SGA矮小患儿出生后持续给予GH治疗后，IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前增加，且身高增加与治疗前IGF-1、IGFBP-3的水平呈负相关^[4]。另外，由于GH的分泌呈脉冲式释放，昼夜波动大，随机单次抽血测GH诊断价值不大，而IGF-1和IGFBP-3在血液中浓度稳定．并可以反映健康儿童GH的内分泌情况，因此，临床工作中常使用血清IGF-1和IGFBP-3水平协助对GH治疗的儿童进行用药的安全性监测和疗效评估^[6]。在本研究中，62例患儿GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.47和-0.42。表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗的患儿升高增长越快，治疗效果越好。而且IGF-1的相关性大于IGFBP-3，表明IGF-1水平可作为GH治疗的疗效评估指标，可靠性较高，与文献报道相符^[7]。本研究没有探讨治疗后血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率的相关性，但已有研究，表明，治疗后血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率未达到高度相关水平^[8]。同时有研究发现，在开始GH治疗时的年龄越小，患儿身高增长的速度更快，治疗效果越好，表明治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平并不是影响SGA矮小患儿生长效应的唯一因素^[7]。可能同时受到开始治疗的年龄，初始治疗时的身高等多种因素的制约。
在本研究中，根据是否缺乏GH，将所有患儿分成GHD组（24例，38.7%）和非GHD组（38例，61.3%），比较GH治疗后两组患儿身高增加及身高SDS改善情况。结果表明，两组数据无显著性差异，提示无论生长激素缺乏与否，他们对GH治疗的反应相似，提示生长效应不受自身GH水平的影响。由此看出SGA矮小患儿给予GH治疗的效果并不依赖于生长激素激发试验结果。
综述所述，本研究结果表明，GH治疗可有效改善SGA矮小患儿身高，长期坚持治疗效果更显著；GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平可作为GH治疗的疗效评估指标；且GH治疗效果不受自身GH水平的影响。
 
参考文献
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