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不同剂量缬沙坦应用于冠状动脉介入术后患者血清单核细胞趋化蛋白
摘要：目的：探讨不同剂量缬沙坦应用于冠状动脉介入（PCI）术后患者血清单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和单核细胞过氧化物酶体增殖激活物受体γ（PPARγ）的变化情况及预防支架内再狭窄的效果。方法：选择在本院行PCI的急性冠脉综合症（ACS）患者200例为研究对象，按照随机对照原则将其分为高剂量组和低剂量组， 每组各100例，分别给予其缬沙坦160mg和40m口服；于行PCI术前、术后1天、术后1周、复查冠状动脉造影时，ELISA法测定患者血清PPARγ和MCP-1水平。平均随访半年，并予以复查时行冠脉造影。比较两组患者血清指标及支架内再狭窄率变化情况。结果：（1）与术前比较，术后1天两组患者的PPARγ、MCP-1及MCP-1/PPARγ比值均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与术后1天相比，两组患者术后1周血清PPARγ显著上升，MCP-1及MCP-1/PPARγ比值显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）术后一周及复查冠脉造影时，高剂量组患者血清PPARγ明显高于低剂量组；MCP-1、MCP-1/PPARγ比值明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）复查冠脉造影时高剂量组患者发生支架内再狭窄率明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：大剂量缬沙坦应用于急性冠脉综合征行PCI患者可以促进患者PPARγ血清水平上升及MCP-1血清水平、MCP-1/PPARγ比值下降，对预防PCI术后支架再狭窄，降低不良心血管事件发生率疗效显著。
关键词：急性冠脉综合征；缬沙坦；过氧化物酶体增殖物激活受体；单核细胞趋化蛋白-1；冠状动脉再狭窄
Effect of Different doses of valsartan on the serum MCP-1、peripheral PPARγlevel in Coronary heart disease patients after PCI
Abstract: Objective: To study the effect of valsartan applied to coronary intervention (PCI) patients blood inventory monocyte chemoattractant protein -1 (MCP-1) and monocyte peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) and changes in stent restenosis prevention effect. Methods: PCI in our hospital with acute coronary syndrome (ACS) patients with 200 cases for the study, according to a randomized controlled principle divided into high-dose group and low dose group, g 100 cases in each group were given their valsartan 160mg and oral 40m; before the line PCI surgery, one day, one week after its review of coronary angiography, ELISA assay in patients with serum PPARγ and MCP-1 levels. The average follow-up of six months, and coronary angiography be reviewed. Restenosis rate in the two groups were compared changes in serum markers and stent. Results: (1) Compared with before surgery, one day the two groups of PPARγ, MCP-1 and MCP-1 / PPARγ ratio were significantly increased, the difference was statistically significant (P <0.05); and after 1 Compared day, one week after the two groups of patients serum PPARγ increased significantly, significantly decreased MCP-1 and MCP-1 / PPARγ ratio, the difference was statistically significant (P <0.05). (2) after a week and review of coronary angiography in patients with serum PPARγ high dose group was significantly higher than the low-dose group; MCP-1, MCP-1 / PPARγ ratio was significantly lower than the low-dose group, the difference was statistically significant (P <0.05). (3) review of coronary angiography in patients with high-dose group of in-stent restenosis rate was significantly lower than the low-dose group, the difference was statistically significant (P <0.05). Conclusion: High dose of valsartan applied in patients with acute coronary syndrome undergoing PCI can promote increased serum levels of PPARγ patients and serum levels of MCP-1, MCP-1 / PPARγ ratio decreased, the prevention of restenosis after PCI, not lower good cardiovascular events significant effect.
Keywords: acute coronary syndrome; valsartan; peroxisome proliferator-activated receptor; monocyte chemoattractant protein-1; restenosis
近年来随着人口老年化的到来及人们生活方式的改变,冠心病在人群中发病率日益上升,对人类的身体健康造成严重影响。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是临床上目前急性冠脉综合征（ACS）的重要治疗手段。然而PCI可能导致炎性反应,而这可能与冠状动脉支架内再狭窄的发生有密切关系。研究表明，ACS患者行PCI手术可引发机体炎症反应，与冠脉支架内再狭窄及PCI术后心血管不良事件发生有一定的相关性【1】。作为炎症反应的一个趋化因子, 单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）可诱导单核细胞趋化、黏附于受损的内皮细胞,在动脉粥样硬化斑块的发生、发展及不稳定斑块破裂中起重要作用[2]。单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）作为一种核受体，激活后可通过能抑制炎症细胞向血管内皮细胞的趋化、粘附及促进炎症介质的分解在抑制动脉粥样硬化的发生发展中意义重大[3]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮细胞等作用[4]。有研究报道，随着PCI术后药物的应用，支架再狭窄率明显下降，然而仍有高达10%～15%的术后冠脉再狭窄[5]。本文通过对100例ACS患者PCI术后应用不同剂量缬沙坦治疗，探讨其对患者血清PPARγ、MCP-1水平的影响及预防支架再狭窄的临床效果，为临床上术后再狭窄的预防提供理论基础.
1资料与方法
1.1一般资料：以2013年4月～2015年3月期间在本院本科住院并行经皮冠脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合症患者200例为研究对象，按照随机对照原则根据术后缬沙坦的应用剂量分为高剂量组和低剂量组，每组各100例，纳入标准：（1）临床上诊断心肌梗死或心肌缺血2周以上；（2）患者左室射血分数（LVEF）超过30%；（3）患者冠脉狭窄程度超过75％，血管内直径在2.5mm～3.5mm之间。排除标准：（1）有经皮冠脉介入治疗PCI禁忌症患者；（2）肝功能、肾功能异常患者；（3）住院后第一次行PCI术未置入支架的患者。所有患者均予以常规应用氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素等药物。低剂量患者在此基础上予以加服缬沙坦（北京诺华制药有限公司）40mg，1次/天，高剂量组加服缬沙坦160mg，1次/天。所有患者行PCI术前均服用缬沙坦3～7天。本次研究获得本院伦理委员会同意，所有患者均予以签署知情同意书。不同剂量两组患者性别、年龄、基本药物应用情况、吸烟情况等一般情况及多支血管病变例数、植入支架数等一般病情资料比较无统计学差异（P＞0.05）.见表1.
表1.高剂量组与低剂量组患者一般资料的比较（N=100）。
1.2方法：
1.2.1 PCI：所有患者均行PCI术，穿刺路径均选择右桡动脉或股动脉，根据Judkins法行PCI术，术前均予以氯吡格雷300mg、阿司匹林300mg口服，手术开始时予以应用6000U肝素，手术时间每延长1小时，术中予以追加3000U肝素。
1.2.2 检测方法：高剂量组患者与低剂量组患者均于术前、术后1天、术后1周、手术6个月后复查冠脉造影时，空腹采5ml静脉血，离心20分（3000转/分钟），将血清分离后分装（根据一次用量），－40℃保存。应用人PPARγ、MCP-1试剂盒（美国Genzyme公司生产），ELISA检测PPARγ、MCP-1血清水平。应用国产DG3022A型酶标仪，严格根据试剂盒说明书操作。
1.2.3 随访：共179例获得随访并再次行冠脉造影，随访率89.5%，其中高剂量组88例，低剂量组91例，随访平均时间为半年。再狭窄标准：冠状动脉造影发现支架置入部位的血管出现50%以上的狭窄；或支架边缘5mm内出现新的增生性病变；或与靶血管相关病变血运重建再次出现；或出现心源性死亡、心肌梗死。
1.3 统计学方法：采用SPSS17.0软件对数据进行分析，定性资料采用χ2检验；定量资料，以
表示，采用t检验。按α=0.05的检验水准，以P＜0.05为有统计学差异。
2结果
2.1两组患者PCI术前、术后及复查时各项血清指标变化情况比较：与术前比较，术后1天两组患者的PPARγ、MCP-1及MCP-1/PPARγ比值均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与术后1天相比，两组患者术后1周血清PPARγ显著上升，MCP-1及MCP-1/PPARγ比值显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后一周及复查时，高剂量组患者血清PPARγ明显高于低剂量组；MCP-1、MCP-1/PPARγ比值明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2.
表2.高剂量组与低剂量组患者PCI术前、术后及复查时各项血清指标变化情况比较（
）
注：与术前比较，bP＜0.05；与术后1天比较，cP＜0.05；与低剂量组比较，dP＜0.05。
2.2两组患者复查时发生支架内再狭窄率比较：复查冠脉造影时高剂量组患者发生支架内再狭窄率明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3.
表3.两组患者复查时发生支架内再狭窄率比较
注：与低剂量组相比，eP＜0.05.
3讨论
急性心肌梗死（AMI）常为动脉粥样斑块不稳定溃破、出血，形成管腔内血栓导致管腔闭塞所致。目前冠状动脉介入手术（PCI）已成为临床上治疗AMI的重要措施。然而，尽管围术期给予患者应用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物，PCI术后支架内再狭窄及术后不良心血管事件仍有发生［6］。研究表明【7】，作为一个重要的机体调节轴，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与心血管事件的发生、发展关系密切。RAAS系统在生理状态下起着维持机体血容量、电解质、血压之间的平衡，但病理状态下的过度激活可导致循环充血、内皮细胞功能紊乱、外周循环阻力增加，促使心肌细胞出现肥厚，甚至造成粥样斑块的破裂。并且RAAS系统的重要产物血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与血管紧张素-1（AT1R）之间的相互作用与PCI术后发生支架再狭窄密切相关。研究表明，AngⅡ激活AT1R后，可导致平滑肌细胞的迁移和增殖，并引发反应性氧物质的产生，促使炎症反应出现及血栓形成，从而促进了PCI术后支架再狭窄 的发生[8]。研究显示[9]，血管紧张素酶转换剂抑制（ACEI）类药物虽然可降低心衰的病死率及不稳定型心绞痛、急性心梗的复发率，但没有减少PCI术后支架再狭窄发生率。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）如缬沙坦等在临床上因具有抗炎、改善内皮细胞功能、抑制粥样斑块形成等作用而广泛应用于心肌梗死、心力衰竭、高血压等心血管疾病治疗。临床研究表明[10]，缬沙坦可减低PCI术后支架内再狭窄的发生率。
本次研究表明，缬沙坦可上调急性冠脉综合征患者PCI术后血清单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，并因此致使单核细胞分泌MCP-1减少（P＜0.05），这提示其可能为抗炎作用的机制之一，这对减少PCI术后支架再狭窄意义重大。本次研究中应用高剂量缬沙坦的患者术后一周及复查冠脉造影时，高剂量组患者血清PPARγ明显高于低剂量组；MCP-1、MCP-1/PPARγ比值明显低于低剂量组，发生支架内再狭窄率明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明早期应用高剂量缬沙坦等ARB类药物对预防PCI术后支架再狭窄具有较好疗效。有研究显示[11]，40～160mg的缬沙坦应用剂量范围内，PPARγ抗炎作用与其剂量大小呈正比，这与本研究结论一致。
单核/巨噬细胞通过分泌各种炎性细胞因子，并通过向受损的血管内皮的附着及向血管内膜的迁移，在动脉粥样硬化的发生、发展中起重要作用。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在动脉粥样硬化病变中的内皮细胞、平滑肌细胞、及单核/巨噬细胞均有表达，并且为单核巨噬细胞向出现病变的血管内膜的直接渗透的主要介质，在AS的发展及斑块不稳定破裂的发生中作用重大[12]。研究显示[13]，MCP-1是调节AngⅡ的关键因素，而AngⅡ在动脉粥样硬化早期炎症发展过程中发挥重要作用。Ohtani等人[14] 对动物模型的研究表明，PCI术后7天之内，ARB类药物可明显减少PCI引发的氧化应激反应，抑制了巨噬细胞的浸润及MCP-1生成，下调了肾素血管紧张素标记物在血管内皮中膜及新生内膜的平滑肌样细胞和单核细胞中的表达，表明ARB类药物的抗炎作用可能为其降低PCI术后支架再狭窄的作用机制。Ni等人[15]， 用大鼠实验研究显示，通过向大鼠机体转染人MCP-1缺失突变体，抑制 MCP-1的表达，抑制了AngⅡ诱导表达的多种炎性基因，同时AngⅡ诱导的动脉粥样硬化病变进程也受到抑制。
研究显示【16】，血清单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的激动可使血管平滑肌细胞的细胞分裂过程停留在G1期，抑制其进一步增殖及迁移，同时其还可抑制炎性介质的释放及产生，在抑制动脉粥样硬化的发生发展中起重大作用。有研究发现[17]，PPARγ配基减少了动脉粥样硬化斑块的形成，与Egr-1表达下调及其目地基因MCP-1、TNF-α等产生减少有关。然而也有研究表明[18]，单核/巨噬细胞、平滑细胞及内皮细胞等参与动脉粥样硬化形成相关管壁细胞均能表达PPARγ，且在动物或人的血管损伤再狭窄形成的新血管内膜中及AS血管内膜中表达均为高亲和力。现目前观点多认为[19]，PPARγ发挥调控作用的主要机制表现在对3个炎症相关关键转录因子的抑制，包括STAT、AP-1和NF-κB。NF-κB活化后进入细胞核并结合核内特定靶基因，进而启动黏附分子及趋化因子的转录系统，上调MCP-1表达，P-selectin、E-selectin、VCAM-1及ICAM-1的表达均增加，导致脂质沉积，内皮功能紊乱，炎症反应出现，进而引发动脉粥样硬化。由此可见，PPARγ通过抑制MCP-1的表达，抑制了动脉粥样硬化的发展进程。近期研究表明[20]，缬沙坦通过上调血管内皮细胞PPARγ表达及下调MCP-1表达发挥抗炎效果，从而降低了PCI术后支架内再狭窄发生率。
综上所述，大剂量缬沙坦应用于急性冠脉综合征行PCI患者可以促进患者PPARγ血清水平上升及MCP-1血清水平、MCP-1/PPARγ比值下降，对预防PCI术后支架再狭窄，降低不良心血管事件发生率疗效显著。
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关键词：急性冠脉综合征；缬沙坦；过氧化物酶体增殖物激活受体；单核细胞趋化蛋白-1；冠状动脉再狭窄
Effect of Different doses of valsartan on the serum MCP-1、peripheral PPARγlevel in Coronary heart disease patients after PCI
Abstract: Objective: To study the effect of valsartan applied to coronary intervention (PCI) patients blood inventory monocyte chemoattractant protein -1 (MCP-1) and monocyte peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) and changes in stent restenosis prevention effect. Methods: PCI in our hospital with acute coronary syndrome (ACS) patients with 200 cases for the study, according to a randomized controlled principle divided into high-dose group and low dose group, g 100 cases in each group were given their valsartan 160mg and oral 40m; before the line PCI surgery, one day, one week after its review of coronary angiography, ELISA assay in patients with serum PPARγ and MCP-1 levels. The average follow-up of six months, and coronary angiography be reviewed. Restenosis rate in the two groups were compared changes in serum markers and stent. Results: (1) Compared with before surgery, one day the two groups of PPARγ, MCP-1 and MCP-1 / PPARγ ratio were significantly increased, the difference was statistically significant (P <0.05); and after 1 Compared day, one week after the two groups of patients serum PPARγ increased significantly, significantly decreased MCP-1 and MCP-1 / PPARγ ratio, the difference was statistically significant (P <0.05). (2) after a week and review of coronary angiography in patients with serum PPARγ high dose group was significantly higher than the low-dose group; MCP-1, MCP-1 / PPARγ ratio was significantly lower than the low-dose group, the difference was statistically significant (P <0.05). (3) review of coronary angiography in patients with high-dose group of in-stent restenosis rate was significantly lower than the low-dose group, the difference was statistically significant (P <0.05). Conclusion: High dose of valsartan applied in patients with acute coronary syndrome undergoing PCI can promote increased serum levels of PPARγ patients and serum levels of MCP-1, MCP-1 / PPARγ ratio decreased, the prevention of restenosis after PCI, not lower good cardiovascular events significant effect.
Keywords: acute coronary syndrome; valsartan; peroxisome proliferator-activated receptor; monocyte chemoattractant protein-1; restenosis
近年来随着人口老年化的到来及人们生活方式的改变,冠心病在人群中发病率日益上升,对人类的身体健康造成严重影响。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是临床上目前急性冠脉综合征（ACS）的重要治疗手段。然而PCI可能导致炎性反应,而这可能与冠状动脉支架内再狭窄的发生有密切关系。研究表明，ACS患者行PCI手术可引发机体炎症反应，与冠脉支架内再狭窄及PCI术后心血管不良事件发生有一定的相关性【1】。作为炎症反应的一个趋化因子, 单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）可诱导单核细胞趋化、黏附于受损的内皮细胞,在动脉粥样硬化斑块的发生、发展及不稳定斑块破裂中起重要作用[2]。单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）作为一种核受体，激活后可通过能抑制炎症细胞向血管内皮细胞的趋化、粘附及促进炎症介质的分解在抑制动脉粥样硬化的发生发展中意义重大[3]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦具有抗氧化、抗炎、保护血管内皮细胞等作用[4]。有研究报道，随着PCI术后药物的应用，支架再狭窄率明显下降，然而仍有高达10%～15%的术后冠脉再狭窄[5]。本文通过对100例ACS患者PCI术后应用不同剂量缬沙坦治疗，探讨其对患者血清PPARγ、MCP-1水平的影响及预防支架再狭窄的临床效果，为临床上术后再狭窄的预防提供理论基础.
1资料与方法
1.1一般资料：以2013年4月～2015年3月期间在本院本科住院并行经皮冠脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合症患者200例为研究对象，按照随机对照原则根据术后缬沙坦的应用剂量分为高剂量组和低剂量组，每组各100例，纳入标准：（1）临床上诊断心肌梗死或心肌缺血2周以上；（2）患者左室射血分数（LVEF）超过30%；（3）患者冠脉狭窄程度超过75％，血管内直径在2.5mm～3.5mm之间。排除标准：（1）有经皮冠脉介入治疗PCI禁忌症患者；（2）肝功能、肾功能异常患者；（3）住院后第一次行PCI术未置入支架的患者。所有患者均予以常规应用氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素等药物。低剂量患者在此基础上予以加服缬沙坦（北京诺华制药有限公司）40mg，1次/天，高剂量组加服缬沙坦160mg，1次/天。所有患者行PCI术前均服用缬沙坦3～7天。本次研究获得本院伦理委员会同意，所有患者均予以签署知情同意书。不同剂量两组患者性别、年龄、基本药物应用情况、吸烟情况等一般情况及多支血管病变例数、植入支架数等一般病情资料比较无统计学差异（P＞0.05）.见表1.
表1.高剂量组与低剂量组患者一般资料的比较（N=100）。
| 组别 | 低剂量组 | 高剂量组 | T/χ2 | P |
| 总例数 | 100 | 100 | ||
| 男/女（例） | 48/52 | 51/49 | 0.180 | 0.671 |
| 年龄（岁） | 66.85±10.40 | 66.40±11.20 | 0.294 | 0.768 |
| 吸烟（例） | 43（43.0%） | 45（45.0%） | 0.081 | 0.775 |
| 高血压（例） | 47（47.0%） | 44（44.0%） | 0.181 | 0.670 |
| 糖尿病（例） | 25（25.0%） | 27（27.0%） | 0.104 | 0.747 |
| 非ST段抬高性心肌梗死（例） | 35（35.0%） | 34（34.0%） | 0.022 | 0.881 |
| ST段抬高性心肌梗死（例） | 25（25.0%） | 27（27.0%） | 0.104 | 0.747 |
| 不稳定型心绞痛（例） | 36（36.0%） | 34（34.0%） | 0.022 | 0.881 |
| 平均收缩压（mmHg） | 138.25±22.74 | 139.85±21.45 | 0．512 | 0.610 |
| 平均舒张压（mmHg） | 81.44±12.77 | 82.36±13.62 | 0.492 | 0.627 |
| 心率（次） | 73.24±16.87 | 74.04±10.54 | 0.402 | 0.688 |
| 左室射血分数（LVEF） | 52.24±11.27 | 53.52±12.04 | 0.776 | 0.438 |
| TC（mmol/L） | 5.24±0.59 | 5.33±0.37 | 0.793 | 0.429 |
| LDL-C（mmol/L） | 2.84±0.39 | 2.88±0.44 | 0.528 | 0.598 |
| 肌钙蛋白T峰值（ug/L） | 9.34±7.62 | 8.94±7.58 | 0.372 | 0.710 |
| 多支血管病变（例） | 64（64.0%） | 66（66.0%） | 0.088 | 0.766 |
| 手术时间（min） | 73.24±39.84 | 74.65±42.66 | 0.242 | 0.809 |
| 球囊扩张时间（min） | 134.67±77.42 | 123.82±56.94 | 1.129 | 0.260 |
| 植入支架（枚） | 1.58±0.44 | 1.61±0.52 | 0.440 | 0.601 |
| 支架总长度（mm） | 35.55±22.49 | 34.47±20.93 | 0.352 | 0.726 |
| 支架直径（mm） | 3.14±0.54 | 3.12±0.58 | 0.252 | 0.801 |
| 支架植入部位成角（例） | 18（18.0%） | 19（19.0%） | 0.003 | 0.855 |
| β受体阻滞剂（例） | 60（60.0%） | 61（61.0%） | 0.021 | 0.884 |
| 质子泵抑制剂（例） | 68（68.0%） | 71（71.0%） | 0.212 | 0．645 |
| 替罗非班（例） | 54（54.0%） | 56（56.0%） | 0.080 | 0.776 |
| 他汀类（例） | 93（93.0%） | 92（92.0%） | 0.072 | 0.783 |
| 钙拮抗剂（例） | 33（32.0%） | 36（36.0%） | 0.199 | 0.655 |
| 氯吡格雷（例） | 100 | 100 | - | 1 |
| 阿司匹林（例） | 100 | 100 | - | 1 |
1.2.1 PCI：所有患者均行PCI术，穿刺路径均选择右桡动脉或股动脉，根据Judkins法行PCI术，术前均予以氯吡格雷300mg、阿司匹林300mg口服，手术开始时予以应用6000U肝素，手术时间每延长1小时，术中予以追加3000U肝素。
1.2.2 检测方法：高剂量组患者与低剂量组患者均于术前、术后1天、术后1周、手术6个月后复查冠脉造影时，空腹采5ml静脉血，离心20分（3000转/分钟），将血清分离后分装（根据一次用量），－40℃保存。应用人PPARγ、MCP-1试剂盒（美国Genzyme公司生产），ELISA检测PPARγ、MCP-1血清水平。应用国产DG3022A型酶标仪，严格根据试剂盒说明书操作。
1.2.3 随访：共179例获得随访并再次行冠脉造影，随访率89.5%，其中高剂量组88例，低剂量组91例，随访平均时间为半年。再狭窄标准：冠状动脉造影发现支架置入部位的血管出现50%以上的狭窄；或支架边缘5mm内出现新的增生性病变；或与靶血管相关病变血运重建再次出现；或出现心源性死亡、心肌梗死。
1.3 统计学方法：采用SPSS17.0软件对数据进行分析，定性资料采用χ2检验；定量资料，以
表示，采用t检验。按α=0.05的检验水准，以P＜0.05为有统计学差异。2结果
2.1两组患者PCI术前、术后及复查时各项血清指标变化情况比较：与术前比较，术后1天两组患者的PPARγ、MCP-1及MCP-1/PPARγ比值均明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；与术后1天相比，两组患者术后1周血清PPARγ显著上升，MCP-1及MCP-1/PPARγ比值显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后一周及复查时，高剂量组患者血清PPARγ明显高于低剂量组；MCP-1、MCP-1/PPARγ比值明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2.
表2.高剂量组与低剂量组患者PCI术前、术后及复查时各项血清指标变化情况比较（
）| 组别 | 时间点 | MCP-1（ug/L） | PPARγ（ng/L） | MCP-1/PPARr |
|
高剂量组 |
术前 | 364.77±82.72 | 162.45±73.76 | 2．30±0.81 |
| 术后1天 | 820.68±64.87b | 266.55±77.46b | 3．02±0.48b | |
| 术后1周 | 52.76±42.22bcd | 597.89±67.75bcd | 0．56±0.16bcd | |
| 复查时 | 120.63±32.53bd | 736.05±70.12bd | 0．08±0.10bd | |
|
低剂量组 |
术前 | 358.69±80.68 | 158.77±74.63 | 2．29±0.82 |
| 术后1天 | 818.24±60.33b | 237.64±73.48b | 3．44±0.94b | |
| 术后1周 | 152.47±52.62bc | 494.75±55.58bc | 1．22±0.28bc | |
| 复查时 | 344.68±57.27b | 517.68±47.92b | 0．68±0.11b |
2.2两组患者复查时发生支架内再狭窄率比较：复查冠脉造影时高剂量组患者发生支架内再狭窄率明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3.
表3.两组患者复查时发生支架内再狭窄率比较
| 组别 | 总例数 | 复查时支架再狭窄率 |
| 高剂量组 | 88 | 4（4.5%） |
| 低剂量组 | 91 | 18（19.8%）e |
| χ2 | 9.632 | |
| P | 0.002 |
3讨论
急性心肌梗死（AMI）常为动脉粥样斑块不稳定溃破、出血，形成管腔内血栓导致管腔闭塞所致。目前冠状动脉介入手术（PCI）已成为临床上治疗AMI的重要措施。然而，尽管围术期给予患者应用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物，PCI术后支架内再狭窄及术后不良心血管事件仍有发生［6］。研究表明【7】，作为一个重要的机体调节轴，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与心血管事件的发生、发展关系密切。RAAS系统在生理状态下起着维持机体血容量、电解质、血压之间的平衡，但病理状态下的过度激活可导致循环充血、内皮细胞功能紊乱、外周循环阻力增加，促使心肌细胞出现肥厚，甚至造成粥样斑块的破裂。并且RAAS系统的重要产物血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与血管紧张素-1（AT1R）之间的相互作用与PCI术后发生支架再狭窄密切相关。研究表明，AngⅡ激活AT1R后，可导致平滑肌细胞的迁移和增殖，并引发反应性氧物质的产生，促使炎症反应出现及血栓形成，从而促进了PCI术后支架再狭窄 的发生[8]。研究显示[9]，血管紧张素酶转换剂抑制（ACEI）类药物虽然可降低心衰的病死率及不稳定型心绞痛、急性心梗的复发率，但没有减少PCI术后支架再狭窄发生率。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）如缬沙坦等在临床上因具有抗炎、改善内皮细胞功能、抑制粥样斑块形成等作用而广泛应用于心肌梗死、心力衰竭、高血压等心血管疾病治疗。临床研究表明[10]，缬沙坦可减低PCI术后支架内再狭窄的发生率。
本次研究表明，缬沙坦可上调急性冠脉综合征患者PCI术后血清单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，并因此致使单核细胞分泌MCP-1减少（P＜0.05），这提示其可能为抗炎作用的机制之一，这对减少PCI术后支架再狭窄意义重大。本次研究中应用高剂量缬沙坦的患者术后一周及复查冠脉造影时，高剂量组患者血清PPARγ明显高于低剂量组；MCP-1、MCP-1/PPARγ比值明显低于低剂量组，发生支架内再狭窄率明显低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明早期应用高剂量缬沙坦等ARB类药物对预防PCI术后支架再狭窄具有较好疗效。有研究显示[11]，40～160mg的缬沙坦应用剂量范围内，PPARγ抗炎作用与其剂量大小呈正比，这与本研究结论一致。
单核/巨噬细胞通过分泌各种炎性细胞因子，并通过向受损的血管内皮的附着及向血管内膜的迁移，在动脉粥样硬化的发生、发展中起重要作用。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在动脉粥样硬化病变中的内皮细胞、平滑肌细胞、及单核/巨噬细胞均有表达，并且为单核巨噬细胞向出现病变的血管内膜的直接渗透的主要介质，在AS的发展及斑块不稳定破裂的发生中作用重大[12]。研究显示[13]，MCP-1是调节AngⅡ的关键因素，而AngⅡ在动脉粥样硬化早期炎症发展过程中发挥重要作用。Ohtani等人[14] 对动物模型的研究表明，PCI术后7天之内，ARB类药物可明显减少PCI引发的氧化应激反应，抑制了巨噬细胞的浸润及MCP-1生成，下调了肾素血管紧张素标记物在血管内皮中膜及新生内膜的平滑肌样细胞和单核细胞中的表达，表明ARB类药物的抗炎作用可能为其降低PCI术后支架再狭窄的作用机制。Ni等人[15]， 用大鼠实验研究显示，通过向大鼠机体转染人MCP-1缺失突变体，抑制 MCP-1的表达，抑制了AngⅡ诱导表达的多种炎性基因，同时AngⅡ诱导的动脉粥样硬化病变进程也受到抑制。
研究显示【16】，血清单核细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的激动可使血管平滑肌细胞的细胞分裂过程停留在G1期，抑制其进一步增殖及迁移，同时其还可抑制炎性介质的释放及产生，在抑制动脉粥样硬化的发生发展中起重大作用。有研究发现[17]，PPARγ配基减少了动脉粥样硬化斑块的形成，与Egr-1表达下调及其目地基因MCP-1、TNF-α等产生减少有关。然而也有研究表明[18]，单核/巨噬细胞、平滑细胞及内皮细胞等参与动脉粥样硬化形成相关管壁细胞均能表达PPARγ，且在动物或人的血管损伤再狭窄形成的新血管内膜中及AS血管内膜中表达均为高亲和力。现目前观点多认为[19]，PPARγ发挥调控作用的主要机制表现在对3个炎症相关关键转录因子的抑制，包括STAT、AP-1和NF-κB。NF-κB活化后进入细胞核并结合核内特定靶基因，进而启动黏附分子及趋化因子的转录系统，上调MCP-1表达，P-selectin、E-selectin、VCAM-1及ICAM-1的表达均增加，导致脂质沉积，内皮功能紊乱，炎症反应出现，进而引发动脉粥样硬化。由此可见，PPARγ通过抑制MCP-1的表达，抑制了动脉粥样硬化的发展进程。近期研究表明[20]，缬沙坦通过上调血管内皮细胞PPARγ表达及下调MCP-1表达发挥抗炎效果，从而降低了PCI术后支架内再狭窄发生率。
综上所述，大剂量缬沙坦应用于急性冠脉综合征行PCI患者可以促进患者PPARγ血清水平上升及MCP-1血清水平、MCP-1/PPARγ比值下降，对预防PCI术后支架再狭窄，降低不良心血管事件发生率疗效显著。
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