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人乳头状瘤病毒混合感染对高度鳞状上皮内病变和宫颈癌的风险研究
【摘要】 目的 研究HPV混合感染对宫颈高度鳞状上皮内病变和宫颈癌发生的影响。 方法 随机选取近五年在我院进行了宫颈病理学检查且没有经过任何治疗的女性患者，提取样本的DNA，PCR检测HPV的基因分型。结果 在收集的1325名患者中共有755名患者（56.98%）感染HPV，其中非宫颈癌或者癌前病变的患者中有154名（37.84%），低级别上皮内瘤样病变的患者中有152名（47.64%），高级别上皮内瘤样病变的患者中有270名（64.28%），宫颈癌患者全部感染（100%）；在所有感染HPV的患者中，HPV16型最为常见，之后依次是18型，68型和58型；其中有423名患者为混合感染，约占总感染人数的56.03%，其中HPV16型和HPV68型混合感染具有协同作用，可以显著的提高高级别上皮内瘤样病变和宫颈癌发病率。结论HPV的混合感染与宫颈癌的发生紧密相关，其中HPV16型和HPV68可以显著的增加宫颈高级别上皮内瘤样病变和宫颈癌的发病风险。
【关键词】人乳头状瘤病毒；癌前病变；宫颈癌；HPV基因分型
The effect of HPV coinfections on the risk of cervical cancer and precancerosis.
【Abstract】 Objective To study the effect of HPV coinfections on the risk of cervical cancer and precancerosis. Methods We randomly selected the female patients which did cervical pathology and not undergo any treatment in recent five years; PCR was used to detect HPV genotyping. Results A total of 755 patients (56.98%) were infected with HPV, 154 in negative for intraepithelial lesion or malignancy (37.84%), 152 in low-grade squamous intraepithelial lesion (47.64%), 270 in high-grade squamous intraepithelial lesion (64.28%) and all of cervical cancer patients were infected (100%); HPV16 type is most common, followed by type 18, 68 and 58; There were 423 patients with mixed infections, and HPV16 and HPV68 type mixed infections had a synergistic effect, can significantly improved the high- grade intraepithelial neoplasia and cervical cancer incidence. Conclusion HPV mixed infection is closely related to the cervical cancer, and HPV16 and HPV68 type mixed infections can significantly improved cervical cancer and precancerosis incidence.
【Key words】Human papillomavirus; precancerosis; cervical cancer; HPV genotyping
宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤，近几年其发病有年轻化的趋势。人乳头状瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）持续感染是宫颈癌的主要危险因素，HPV可以通过环氧化酶-前列腺素通路促进宫颈癌的发生[1]。目前已经发现的HPV的类型达到了160种，其中的30种可以感染生殖器上皮细胞，14种HPV被发现可以引起宫颈的癌变[2]。研究表明75%以上的性活跃女性在一生中会感染一种或者一种以上类型的HPV，而HPV的混合感染是宫颈疾病的发生的独立风险因素[3]。然而目前还没有文献报道HPV的混合感染是否可以增加宫颈癌前病变和宫颈癌发生的风险。本文针对上述问题进行研究，以期为临床宫颈癌的预防和治疗提供理论指导。
实验方法
1. 研究对象 随机选取2009年6月至2014年6月在我院进行了宫颈病理学检查且没有经过任何治疗的女性患者，共1325名患者，病理学检查由两名病理学专家独立诊断完成，诊断结果不一致的患者不纳入此次统计的范围。宫颈癌前病变按照宫颈上皮内瘤样病变病理诊断分为低级别上皮内瘤样病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别上皮内瘤样病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。为了便于统计，我们将LSIL和病理诊断为非宫颈癌或者癌前病变的患者统一定义为低风险组，HSIL和宫颈癌的患者定义为癌变组。
2. HPV的基因分型 宫颈病理活检的样本提取后用蛋白酶消化，提取其中的DNA，之后送华大基因科技服务有限公司进行PCR检测HPV的基因分型。每个样本均检测三次，结果不一致不纳入此次统计的范围。
3. 统计学方法 数据的统计采用SPSS12.0软件进行分析。统计方法采用多因素logistic回归分析方法检验，P值小于0.05被认为结果具有显著的统计学差异。
实验结果
1. 患者的一般情况 患者的年龄跨度从21到48岁，平均年龄为34岁。在1325名患者中，低风险组有726名，其中LSIL为319名，非宫颈癌或者癌前病变的患者为407名；病变组患者有599名，其中宫颈癌患者179名，HSIL为420名。
2. 患者HPV的感染情况 1325名患者中共有755名患者（56.98%）感染HPV，在所有HPV感染的患者中，非宫颈癌或者癌前病变的患者中有154名（37.84%），LSIL的患者中有152名（47.64%），HSIL的患者中有270名（64.28%），宫颈癌患者全部感染（100%）。其中HPV16型最为常见，之后依次是18型，68型和58型，具体的感染比例见图1。
图1 各型HPV感染的总人数分布（黑色代表低风险组，白色代表癌变组）
3. HPV混合感染对HSIL和宫颈癌发病的影响 我们分析了17种最为常见的混合感染类型，有423名患者分析结果为上述混合感染的一种，约占总感染人数的56.03%。相对于单独的HPV16型和HPV68型感染，HPV16型和HPV68型的混合感染可以显著的提高HSIL和宫颈癌发病率，这说明HPV16型和68型具有协同致病的作用。见表1
表1 HPV以及HPV混合感染类型对宫颈癌和HSIL发病的风险分析
讨论
宫颈癌早期和癌前病变多没有明显的症状，单纯的妇科检查很难发现，使得有症状的患者就诊时80%以上已经发展到了宫颈癌[4]，因此HPV的检测以及分型出高风险的HPV类型对于宫颈癌的预防和治疗十分关键。我们的结果显示HPV16型是最常见的HPV感染类型，其与HSIL和宫颈癌的发生也有显著的相关性，这些结果与国内其他研究认为HPV16型是宫颈癌的高危类型相一致[5]。因此在宫颈癌的筛查时，应该加入HPV基因分型的检测，对于检测出高危HPV类型的患者，应给与高度的警惕和适当的治疗。
我们的结果还发现与单独的HPV16型和HPV68型感染相比较，两者的混合感染能够显著的提高HSIL和宫颈癌的发病率。如果HPV16型和HPV68型混合感染后，合并了第三种类型的HPV病毒感染，HSIL和宫颈癌的发病的相对危险度甚至达到了27.8。这说明HPV16型和HPV68型在引发宫颈癌发病中具有协同效应，同时还能增加其他HPV诱发宫颈癌的风险，然而其具体的机制仍不是十分的清楚。因此对于基因分型检测出HPV16型和HPV68型混合感染的患者，应及时给与抗病毒治疗，同时监控宫颈上皮细胞的病理学改变，如果发现有癌变的倾向，可根据医生的建议适时进行手术治疗。
总之，我们的研究表明HPV的混合感染与宫颈癌的发生紧密相关，其中HPV16型和HPV68可以显著的增加HSIL和宫颈癌的发病风险，然而其具体的机制还需要进一步的研究。
参考文献
[1] 舒晓燕，袁明，王冬花，等. 死亡相关蛋白激酶在肿瘤组织中的表达及其临床意义[J].中华实验外科杂志，2012，29(11)：2312-2313
[2] Smith JS, Lindsay L, Hoots B, etal. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update[J]. Int J Cancer, 2007, 121(3): 621-632.
[3] A. K. Chaturvedi, H. A. Katki, A. Hildesheim, etal. Human papillomavirus infection with multiple types: pattern of coinfection and risk of cervical disease[J]. J Infect Dis, 2011, 203(7): 910-920.
[4] Burk RD, Harari A, Chen Z, etal. Human papillomavirus genome variants[J]. Virology, 2013, 445: 232–243
[5] 王新帅，陈强，王玉峰，等. 食管癌组织人乳头瘤病毒感染与人端粒酶RNA基因表达的关系[J]. 中华实验外科杂志，2012，29(7)：1355-1356
【关键词】人乳头状瘤病毒；癌前病变；宫颈癌；HPV基因分型
The effect of HPV coinfections on the risk of cervical cancer and precancerosis.
【Abstract】 Objective To study the effect of HPV coinfections on the risk of cervical cancer and precancerosis. Methods We randomly selected the female patients which did cervical pathology and not undergo any treatment in recent five years; PCR was used to detect HPV genotyping. Results A total of 755 patients (56.98%) were infected with HPV, 154 in negative for intraepithelial lesion or malignancy (37.84%), 152 in low-grade squamous intraepithelial lesion (47.64%), 270 in high-grade squamous intraepithelial lesion (64.28%) and all of cervical cancer patients were infected (100%); HPV16 type is most common, followed by type 18, 68 and 58; There were 423 patients with mixed infections, and HPV16 and HPV68 type mixed infections had a synergistic effect, can significantly improved the high- grade intraepithelial neoplasia and cervical cancer incidence. Conclusion HPV mixed infection is closely related to the cervical cancer, and HPV16 and HPV68 type mixed infections can significantly improved cervical cancer and precancerosis incidence.
【Key words】Human papillomavirus; precancerosis; cervical cancer; HPV genotyping
宫颈癌是我国最常见的妇科恶性肿瘤，近几年其发病有年轻化的趋势。人乳头状瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）持续感染是宫颈癌的主要危险因素，HPV可以通过环氧化酶-前列腺素通路促进宫颈癌的发生[1]。目前已经发现的HPV的类型达到了160种，其中的30种可以感染生殖器上皮细胞，14种HPV被发现可以引起宫颈的癌变[2]。研究表明75%以上的性活跃女性在一生中会感染一种或者一种以上类型的HPV，而HPV的混合感染是宫颈疾病的发生的独立风险因素[3]。然而目前还没有文献报道HPV的混合感染是否可以增加宫颈癌前病变和宫颈癌发生的风险。本文针对上述问题进行研究，以期为临床宫颈癌的预防和治疗提供理论指导。
实验方法
1. 研究对象 随机选取2009年6月至2014年6月在我院进行了宫颈病理学检查且没有经过任何治疗的女性患者，共1325名患者，病理学检查由两名病理学专家独立诊断完成，诊断结果不一致的患者不纳入此次统计的范围。宫颈癌前病变按照宫颈上皮内瘤样病变病理诊断分为低级别上皮内瘤样病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别上皮内瘤样病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。为了便于统计，我们将LSIL和病理诊断为非宫颈癌或者癌前病变的患者统一定义为低风险组，HSIL和宫颈癌的患者定义为癌变组。
2. HPV的基因分型 宫颈病理活检的样本提取后用蛋白酶消化，提取其中的DNA，之后送华大基因科技服务有限公司进行PCR检测HPV的基因分型。每个样本均检测三次，结果不一致不纳入此次统计的范围。
3. 统计学方法 数据的统计采用SPSS12.0软件进行分析。统计方法采用多因素logistic回归分析方法检验，P值小于0.05被认为结果具有显著的统计学差异。
实验结果
1. 患者的一般情况 患者的年龄跨度从21到48岁，平均年龄为34岁。在1325名患者中，低风险组有726名，其中LSIL为319名，非宫颈癌或者癌前病变的患者为407名；病变组患者有599名，其中宫颈癌患者179名，HSIL为420名。
2. 患者HPV的感染情况 1325名患者中共有755名患者（56.98%）感染HPV，在所有HPV感染的患者中，非宫颈癌或者癌前病变的患者中有154名（37.84%），LSIL的患者中有152名（47.64%），HSIL的患者中有270名（64.28%），宫颈癌患者全部感染（100%）。其中HPV16型最为常见，之后依次是18型，68型和58型，具体的感染比例见图1。
图1 各型HPV感染的总人数分布（黑色代表低风险组，白色代表癌变组）
3. HPV混合感染对HSIL和宫颈癌发病的影响 我们分析了17种最为常见的混合感染类型，有423名患者分析结果为上述混合感染的一种，约占总感染人数的56.03%。相对于单独的HPV16型和HPV68型感染，HPV16型和HPV68型的混合感染可以显著的提高HSIL和宫颈癌发病率，这说明HPV16型和68型具有协同致病的作用。见表1
| HPV的类型 | 相对危险度 | 95%置信区间 | P值 |
|
16型 18型 16型+68型 11型 45型 58型 31型 16型+56型 11型+16型 16型+58型 16型+31型 59型 |
1.87 0.89 17.59 0.18 2.17 0.41 1.39 6.23 1.47 1.45 1.69 0.49 |
1.23-3.18 0.41-1.96 2.69-710.5 0.02-0.61 0.71-8.13 0.07-1.21 0.39-4.61 0.81-289.3 0.31-9.47 0.28-8.79 0.24-21.78 0.03-3.15 |
0.0015 0.827 0.0001 0.0009 0.263 0.051 0.815 0.083 0.846 0.749 0.593 0.498 |
讨论
宫颈癌早期和癌前病变多没有明显的症状，单纯的妇科检查很难发现，使得有症状的患者就诊时80%以上已经发展到了宫颈癌[4]，因此HPV的检测以及分型出高风险的HPV类型对于宫颈癌的预防和治疗十分关键。我们的结果显示HPV16型是最常见的HPV感染类型，其与HSIL和宫颈癌的发生也有显著的相关性，这些结果与国内其他研究认为HPV16型是宫颈癌的高危类型相一致[5]。因此在宫颈癌的筛查时，应该加入HPV基因分型的检测，对于检测出高危HPV类型的患者，应给与高度的警惕和适当的治疗。
我们的结果还发现与单独的HPV16型和HPV68型感染相比较，两者的混合感染能够显著的提高HSIL和宫颈癌的发病率。如果HPV16型和HPV68型混合感染后，合并了第三种类型的HPV病毒感染，HSIL和宫颈癌的发病的相对危险度甚至达到了27.8。这说明HPV16型和HPV68型在引发宫颈癌发病中具有协同效应，同时还能增加其他HPV诱发宫颈癌的风险，然而其具体的机制仍不是十分的清楚。因此对于基因分型检测出HPV16型和HPV68型混合感染的患者，应及时给与抗病毒治疗，同时监控宫颈上皮细胞的病理学改变，如果发现有癌变的倾向，可根据医生的建议适时进行手术治疗。
总之，我们的研究表明HPV的混合感染与宫颈癌的发生紧密相关，其中HPV16型和HPV68可以显著的增加HSIL和宫颈癌的发病风险，然而其具体的机制还需要进一步的研究。
参考文献
[1] 舒晓燕，袁明，王冬花，等. 死亡相关蛋白激酶在肿瘤组织中的表达及其临床意义[J].中华实验外科杂志，2012，29(11)：2312-2313
[2] Smith JS, Lindsay L, Hoots B, etal. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update[J]. Int J Cancer, 2007, 121(3): 621-632.
[3] A. K. Chaturvedi, H. A. Katki, A. Hildesheim, etal. Human papillomavirus infection with multiple types: pattern of coinfection and risk of cervical disease[J]. J Infect Dis, 2011, 203(7): 910-920.
[4] Burk RD, Harari A, Chen Z, etal. Human papillomavirus genome variants[J]. Virology, 2013, 445: 232–243
[5] 王新帅，陈强，王玉峰，等. 食管癌组织人乳头瘤病毒感染与人端粒酶RNA基因表达的关系[J]. 中华实验外科杂志，2012，29(7)：1355-1356