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乳腺癌再发甲状腺癌的临床特征及意义
[摘要] 目的 分析乳腺癌再发甲状腺癌患者的临床特征 方法 对2007-2014年我院收治的779例乳腺癌患者中21例再发甲状腺癌患者的临床资料进行回顾性分析。结果 乳腺癌再发甲状腺癌患者的甲状腺癌的病理类型均为乳头状癌，临床分期以早期为主（Ⅰ期17例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例）；乳腺癌病理类型以浸润性导管癌为主（20/21），临床分期以早中期为主（20/21），分子分型中非Luminal A型占绝大多数（20/21）；多为异时性癌患者（18/21）,且多见于中老年患者，间隔中位时间10个月。结论 乳腺癌患者可再发甲状腺癌，对于乳腺癌患者，尤其是浸润性导管癌、非Luminal A型、45岁以上中老年患者应该重视甲状腺的检查
[关键词] 乳腺癌；甲状腺癌；多原发癌；临床特征
Clinical characters of multiple primary cancers of breast with thyroid
[Abstract] Objective：To explore the clinical characteristics in the patients who suffered from multiple primary cancer of breast and thyroid. Methods: To analyzed the clinical data of 21female patients who were diagnosed as multiple primary cancer of breast and thyroid from 2007 to 2014. Results: The breast cancer pathological type, who suffered from thyroid cancer, almost were invasive ductal carcinoma (20/21); The breast cancer subtyper:Luminal A 1 case, Non Luminal A 20 cases. Papillary carcinoma is the only pathological type in the thyroid cancer . Two cases (3/21) were diagnosed as simultaneous breast and thyroid cancers, and the rest of the thyroid cancers were detected after 6 to 144 months(median time 10 months) after mammectomy. The age predilection is 45 years. Conclusion: The patients with breast cancer can suffered from thyroid cancer. The breast cancer pathological type almost were invasive ductal carcinoma .Breast cancer non Luminal A type is the main type. All of the thyroid cancer is papillary carcinoma. The age predilection is 45 years. It is beneficial for breast cancer patients, especially aged 45 years or more,non Luminal A type breast cancer and invasive ductal carcinoma patients to take thyroid examination.
[Key words] breast cancer; thyroid cancer; clinical characteristics
123Department of general surgery,102 Military Hospital of China,Changzhou,jiangsu.
乳腺癌是严重危害女性身心健康的恶性肿瘤，相关资料显示，我国大城市乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤之首，且以约每年2%的速度递增，预计到2015年发病数达到30万例。乳腺癌病理类型以浸润性导管癌最常见，约占70～80%，分子分型以Luminal A型最常见。
甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，居女性恶性肿瘤的第6位，我国甲状腺癌发病率平均为11.44/10万，女性达14.56/10万，发病率呈逐年上升的趋势，女性发病率约为男性的3倍。甲状腺癌病例类型以乳头状癌最多见，约占90%，滤泡状癌、髓样癌、未分化癌占少部分。
甲状腺癌与乳腺癌之间的关系早在19世纪就引起学者的关注，Beatson用甲状腺组织提取物治疗乳腺癌取得一定疗效，流行病学资料显示，乳腺癌和甲状腺癌的发病都以女性为主，乳腺和甲状腺都受下丘脑-垂体-靶器官轴的调控，研究两者间的的关系对于甲状腺癌和乳腺癌的诊治都有重要意义，为此我们进行了一项回顾性研究。
1材料与方法
1.1 一般资料
所有的患者资料信息均来源于我院普通外科、病理科、病案室，包括所有患者的年龄、家族史、籍贯、月经婚育史、肿瘤病理类型、免疫组化类型、淋巴结转移、临床分期、手术方式等情况、其中临床资料来源于病案室，病理资料来源于病理科。对部分资料缺失或情况不明者，我们对其进行重新检查及随访。
本研究纳入779例女性乳腺癌患者，其中21例再发甲状腺癌，占同期乳腺癌的2.69%，年龄39～70岁，中位年龄49岁。甲状腺癌与乳腺癌确诊间隔时间6～144月，中位间隔时间10个月。
1.2 纳入标准
（1）2007-2014年我院收治的女性乳腺癌患者。
（2）患者信息均在我院病案室及病理科完整备案。
（3）所有患者病历资料、病理、免疫组化的确定方法及结果明确一致。
（4）资料缺失或不明的，在病理科有石蜡标本供重新检测。
1.3 排除标准
（1）男性乳腺癌、晚期乳腺癌、炎性乳癌。
（2）资料不全或不明且在病案室及病理科无备案者。
1.4 临床分期、病理类型、乳腺癌分子分型的评定
临床分期依照2014年NCCN指南标准分期。
患者术后肿瘤标本病理类型通过手术后常规石蜡病理确诊，乳腺癌手术方式为改良根治术、保乳手术，甲状腺癌为双侧甲状腺全切除术。乳腺癌分子分型通过免疫组化HE染色确定。
乳腺癌分子分型采用2013年St.Gallen共识：
Luminal A型：ER和(或)PR阳性、Her-2阴性、Ki-67＜20%；
Luminal B型：ER和(或)PR阳性、Her-2阴性、Ki-67≧20%；
ER和(或)PR阳性、Her-2阳性、任何Ki-67。
Her-2 过表达型：ER和PR阴性、Her-2阳性；
Basal-like基底样型：ER和PR阴性、Her-2阴性。
2 结果
2.1 罹患甲状腺的乳腺癌临床特征
乳腺癌的病理类型以浸润性导管癌为主（20/21），另一例为上皮/间叶混合性化生性癌1例。
临床分期以早中期为主：Ⅰ期5例，Ⅱ期12例，Ⅲ期4例。
分子分型以Luminal B型最多（10/21），其余为Her-2过表达型5例，Basal-like型5例，Luminal A型1例。
2.2 乳腺癌再发的甲状腺癌临床特征
乳腺癌再发的甲状腺癌的病理类型均为乳头状癌，临床分期情况为：Ⅰ期17例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例。
2.3 乳腺癌再发甲状腺癌的年龄特征
乳腺癌再发甲状腺癌的年龄多在40岁以上，其中＞45岁15例。
3 讨论
乳腺癌和甲状腺癌的发病均以女性为主，乳腺癌发病率男女比约为1： 99[1]，在甲状腺癌约为1：3[2]。乳腺和甲状腺都受下丘脑-垂体-靶器官轴的调控，研究这些患者的临床特征对于指导临床工作有着重要意义。
国内外研究表明，乳腺癌患者甲状腺癌的发病率高于一般人群[3，4]， 但具体机制不明，可能与碘摄入量、性激素水平、性激素受体水平、年龄、遗传、基因突变等有关[6，7]，Park等[10]研究518例乳腺癌术后患者，行甲状腺超声检查发现42例可疑病变并行穿刺病理检查，对18例疑有癌变的患者施行甲状腺切除术，其中13例（2.5%）为甲状腺癌。Nio[5]报道340例女性乳腺癌患者的甲状腺癌发病率是2.1%。本研究中乳腺癌患者共734例，甲状腺癌的发病率为2.04%（15/734），与Park，Nio的报道类似，远高于流行病学调查一般人群的发病率[2]。基础研究中，Tazebay等[8]报道人乳腺癌组织中浸润性癌有87%（20/23）表达钠碘转运体(The sodium-iodide symporter,NIS)导管原位癌有83%（5/6）表达NIS，癌旁组织中23%（3/13）表达NIS，哺乳期乳腺组织中100%（3/3）表达NIS，正常乳腺组织不表达NIS（0/8）。通过动物实验发现雌激素起到促进NIS表达的作用，缩宫素可加强这种作用，在缩宫素、雌激素、催乳素并存时NIS表达最强，而这三种激素的组合与哺乳期动物体内激素水平相似。Wapnir等[9]用免疫组化方法发现169例乳腺癌组织中，NIS表达率在导管原位癌为88%（15/17），在浸润性癌为76%（69/91），妊娠期乳腺组织为100%（5/5），正常乳腺组织为30%（12/40）。以上研究表明NIS在人类乳腺癌及哺乳期乳腺组织中高表达。流行病学发现生育及哺乳对乳腺有保护作用，由此推测此保护作用可能是由于哺乳期激素水平的变化导致NIS高表达，进而导致碘的高吸收所致。Maier等[7]的研究发现低碘可导致甲状腺细胞NIS表达上调，而NIS在乳腺癌中的高表达可能同样是由于低碘导致NIS表达上调。核医学方法用来诊断和治疗甲状腺癌已取得良好效果，以上研究提示核医学可能是诊断和治疗乳腺癌的新方法。
本研究中甲状腺癌病理类型均为乳头状癌。有学者通过大规模流行病学研究发现碘摄入量的增加可能在甲状腺癌发病率增加中起到一定的促进作用，并且乳头状癌发病率较滤泡状癌增加[11，12]，Park等[10]的研究中13例甲状腺癌均为乳头状癌，与本实验结果一致。考虑到成人中甲状腺乳头状癌约占70%以上，并且以上研究的样本量尚小，不足以说明本研究甲状腺癌病理类型均为乳头状癌是否有统计学意义，尚待更多研究证实。
本研究中甲状腺癌患者的乳腺癌病理类型以浸润性导管癌为主（20/21）。浸润性导管癌是浸润性乳腺癌中最常见的病理类型，占浸润性乳腺癌的65～80%[13]，由于样本量尚小，无法明确本研究中浸润性导管癌的高发与甲状腺癌的关系。乳腺癌的临床分期以早期为主（17/21），本研究中乳腺癌分子分型中Luminal A型1例，非Luminal A型20例，可见在多原发癌患者中，乳腺癌分子分型多为预后较差的非Luminal A型。本研究中甲状腺癌的临床分期以早期为主（20/21），推测可能是由于检查手段敏感性的提高以及患乳腺癌后更为积极的检查提高了甲状腺癌的检出率，而在非乳腺癌患者往往出现临床症状或健康查体发现甲状腺癌才到医院就诊。多原发癌(multiple primary carcinoma，MPC)的诊断标准，目前比较公认的是1932年 Warren及Gates所提出的MPC诊断标准：(1)每一肿瘤必须证实为恶性肿瘤；(2)每一肿瘤应具有其各自独特的病理学形态；(3)肿瘤发生在不同部位或器官，互相之间不连续；(4)每个肿瘤均有其特有的转移途径，诊断时必须排除转移或复发癌。在6个月内同时或相继发现的MPC为同时性多原发癌，超过6个月再发现的MPC为异时多原发癌。本组患者中同时性多原发癌患者3例，异时性癌18例，患者平均年龄为49.1岁，中位年龄49岁。值得注意的是最年轻的1例37岁多原发癌患者，其乳腺癌确诊年龄为25岁，前后间隔时间为12年，远远长于其他患者，推测此患者的肿瘤易感性远高于其他患者，若去除该极端病例，则其余20例患者均大于40岁，其中大于45岁的患者有15例。可见多原发癌患者的年龄往往较大。
多个研究中心发现乳腺癌患者第2原发癌常见部位有甲状腺、肺、子宫内膜、卵巢、肾等，且发病率随着年龄的延长而增加，国内有学者报道23例首发乳腺癌的多原发癌患者，继发肿瘤为肺癌7例，乳腺癌4例，甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌各2例，白血病、胸壁隆凸性皮纤维肉瘤、颈恶性神经鞘瘤、鼻咽癌各1例[14-16]。
综上所述，甲状腺癌和乳腺癌的形成过程十分复杂，在遗传、环境、摄碘量、年龄、激素等方面，甲状腺癌和乳腺癌存在着或多或少的共同点，为下一步的研究提供了一定的基础和思路。乳腺癌患者的甲状腺癌发病率明显高于一般人群，对于乳腺癌患者，特别是年龄大于45岁、浸润性导管癌、非Luminal A型的患者，推荐常规行甲状腺超声检查，发现甲状腺肿物的应积极行FNA，有助于早期发现甲状腺癌，避免因触诊或超声检测倾向于良性诊断而采取定期复查等保守措施导致延误治疗。
[参考文献]
[1] Fentiman I.Male breast cancer:a review.[J].Lancer，2006，367（9510）：595-604
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[3] Lal G, Groff M, Howe JR, Weigel RJ,et al. Risk of subsequent primary thyroid cancer after another malignancy: latency trends in a population-based study.[J]. Ann Surg Oncol,2012,19(6):1887-1896
[4] Park JS,Oh KK,Kim EK,et al. Sonographic Screening for Thyroid Cancer in Females Undergoing Breast Sonography.[J].Am J Roentgenol. 2006;186(4):1025-1028
[5] Nio，et al.High Incidence of Synchronous or Metachronous Breast Cancer in Patients with Malignant and Benign Thyroid Tumor or Tumor-like Disorders[J].Anticancer Research.2009 ;29 (5):1607-1610
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[16] 萜晓静.首发为乳腺癌的相关多原发癌23例临床分析[J].中国医药科学，2011,8(16):164-171
[关键词] 乳腺癌；甲状腺癌；多原发癌；临床特征
Clinical characters of multiple primary cancers of breast with thyroid
[Abstract] Objective：To explore the clinical characteristics in the patients who suffered from multiple primary cancer of breast and thyroid. Methods: To analyzed the clinical data of 21female patients who were diagnosed as multiple primary cancer of breast and thyroid from 2007 to 2014. Results: The breast cancer pathological type, who suffered from thyroid cancer, almost were invasive ductal carcinoma (20/21); The breast cancer subtyper:Luminal A 1 case, Non Luminal A 20 cases. Papillary carcinoma is the only pathological type in the thyroid cancer . Two cases (3/21) were diagnosed as simultaneous breast and thyroid cancers, and the rest of the thyroid cancers were detected after 6 to 144 months(median time 10 months) after mammectomy. The age predilection is 45 years. Conclusion: The patients with breast cancer can suffered from thyroid cancer. The breast cancer pathological type almost were invasive ductal carcinoma .Breast cancer non Luminal A type is the main type. All of the thyroid cancer is papillary carcinoma. The age predilection is 45 years. It is beneficial for breast cancer patients, especially aged 45 years or more,non Luminal A type breast cancer and invasive ductal carcinoma patients to take thyroid examination.
[Key words] breast cancer; thyroid cancer; clinical characteristics
123Department of general surgery,102 Military Hospital of China,Changzhou,jiangsu.
乳腺癌是严重危害女性身心健康的恶性肿瘤，相关资料显示，我国大城市乳腺癌发病率居女性恶性肿瘤之首，且以约每年2%的速度递增，预计到2015年发病数达到30万例。乳腺癌病理类型以浸润性导管癌最常见，约占70～80%，分子分型以Luminal A型最常见。
甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，居女性恶性肿瘤的第6位，我国甲状腺癌发病率平均为11.44/10万，女性达14.56/10万，发病率呈逐年上升的趋势，女性发病率约为男性的3倍。甲状腺癌病例类型以乳头状癌最多见，约占90%，滤泡状癌、髓样癌、未分化癌占少部分。
甲状腺癌与乳腺癌之间的关系早在19世纪就引起学者的关注，Beatson用甲状腺组织提取物治疗乳腺癌取得一定疗效，流行病学资料显示，乳腺癌和甲状腺癌的发病都以女性为主，乳腺和甲状腺都受下丘脑-垂体-靶器官轴的调控，研究两者间的的关系对于甲状腺癌和乳腺癌的诊治都有重要意义，为此我们进行了一项回顾性研究。
1材料与方法
1.1 一般资料
所有的患者资料信息均来源于我院普通外科、病理科、病案室，包括所有患者的年龄、家族史、籍贯、月经婚育史、肿瘤病理类型、免疫组化类型、淋巴结转移、临床分期、手术方式等情况、其中临床资料来源于病案室，病理资料来源于病理科。对部分资料缺失或情况不明者，我们对其进行重新检查及随访。
本研究纳入779例女性乳腺癌患者，其中21例再发甲状腺癌，占同期乳腺癌的2.69%，年龄39～70岁，中位年龄49岁。甲状腺癌与乳腺癌确诊间隔时间6～144月，中位间隔时间10个月。
1.2 纳入标准
（1）2007-2014年我院收治的女性乳腺癌患者。
（2）患者信息均在我院病案室及病理科完整备案。
（3）所有患者病历资料、病理、免疫组化的确定方法及结果明确一致。
（4）资料缺失或不明的，在病理科有石蜡标本供重新检测。
1.3 排除标准
（1）男性乳腺癌、晚期乳腺癌、炎性乳癌。
（2）资料不全或不明且在病案室及病理科无备案者。
1.4 临床分期、病理类型、乳腺癌分子分型的评定
临床分期依照2014年NCCN指南标准分期。
患者术后肿瘤标本病理类型通过手术后常规石蜡病理确诊，乳腺癌手术方式为改良根治术、保乳手术，甲状腺癌为双侧甲状腺全切除术。乳腺癌分子分型通过免疫组化HE染色确定。
乳腺癌分子分型采用2013年St.Gallen共识：
Luminal A型：ER和(或)PR阳性、Her-2阴性、Ki-67＜20%；
Luminal B型：ER和(或)PR阳性、Her-2阴性、Ki-67≧20%；
ER和(或)PR阳性、Her-2阳性、任何Ki-67。
Her-2 过表达型：ER和PR阴性、Her-2阳性；
Basal-like基底样型：ER和PR阴性、Her-2阴性。
2 结果
2.1 罹患甲状腺的乳腺癌临床特征
乳腺癌的病理类型以浸润性导管癌为主（20/21），另一例为上皮/间叶混合性化生性癌1例。
临床分期以早中期为主：Ⅰ期5例，Ⅱ期12例，Ⅲ期4例。
分子分型以Luminal B型最多（10/21），其余为Her-2过表达型5例，Basal-like型5例，Luminal A型1例。
2.2 乳腺癌再发的甲状腺癌临床特征
乳腺癌再发的甲状腺癌的病理类型均为乳头状癌，临床分期情况为：Ⅰ期17例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例。
2.3 乳腺癌再发甲状腺癌的年龄特征
乳腺癌再发甲状腺癌的年龄多在40岁以上，其中＞45岁15例。
3 讨论
乳腺癌和甲状腺癌的发病均以女性为主，乳腺癌发病率男女比约为1： 99[1]，在甲状腺癌约为1：3[2]。乳腺和甲状腺都受下丘脑-垂体-靶器官轴的调控，研究这些患者的临床特征对于指导临床工作有着重要意义。
国内外研究表明，乳腺癌患者甲状腺癌的发病率高于一般人群[3，4]， 但具体机制不明，可能与碘摄入量、性激素水平、性激素受体水平、年龄、遗传、基因突变等有关[6，7]，Park等[10]研究518例乳腺癌术后患者，行甲状腺超声检查发现42例可疑病变并行穿刺病理检查，对18例疑有癌变的患者施行甲状腺切除术，其中13例（2.5%）为甲状腺癌。Nio[5]报道340例女性乳腺癌患者的甲状腺癌发病率是2.1%。本研究中乳腺癌患者共734例，甲状腺癌的发病率为2.04%（15/734），与Park，Nio的报道类似，远高于流行病学调查一般人群的发病率[2]。基础研究中，Tazebay等[8]报道人乳腺癌组织中浸润性癌有87%（20/23）表达钠碘转运体(The sodium-iodide symporter,NIS)导管原位癌有83%（5/6）表达NIS，癌旁组织中23%（3/13）表达NIS，哺乳期乳腺组织中100%（3/3）表达NIS，正常乳腺组织不表达NIS（0/8）。通过动物实验发现雌激素起到促进NIS表达的作用，缩宫素可加强这种作用，在缩宫素、雌激素、催乳素并存时NIS表达最强，而这三种激素的组合与哺乳期动物体内激素水平相似。Wapnir等[9]用免疫组化方法发现169例乳腺癌组织中，NIS表达率在导管原位癌为88%（15/17），在浸润性癌为76%（69/91），妊娠期乳腺组织为100%（5/5），正常乳腺组织为30%（12/40）。以上研究表明NIS在人类乳腺癌及哺乳期乳腺组织中高表达。流行病学发现生育及哺乳对乳腺有保护作用，由此推测此保护作用可能是由于哺乳期激素水平的变化导致NIS高表达，进而导致碘的高吸收所致。Maier等[7]的研究发现低碘可导致甲状腺细胞NIS表达上调，而NIS在乳腺癌中的高表达可能同样是由于低碘导致NIS表达上调。核医学方法用来诊断和治疗甲状腺癌已取得良好效果，以上研究提示核医学可能是诊断和治疗乳腺癌的新方法。
本研究中甲状腺癌病理类型均为乳头状癌。有学者通过大规模流行病学研究发现碘摄入量的增加可能在甲状腺癌发病率增加中起到一定的促进作用，并且乳头状癌发病率较滤泡状癌增加[11，12]，Park等[10]的研究中13例甲状腺癌均为乳头状癌，与本实验结果一致。考虑到成人中甲状腺乳头状癌约占70%以上，并且以上研究的样本量尚小，不足以说明本研究甲状腺癌病理类型均为乳头状癌是否有统计学意义，尚待更多研究证实。
本研究中甲状腺癌患者的乳腺癌病理类型以浸润性导管癌为主（20/21）。浸润性导管癌是浸润性乳腺癌中最常见的病理类型，占浸润性乳腺癌的65～80%[13]，由于样本量尚小，无法明确本研究中浸润性导管癌的高发与甲状腺癌的关系。乳腺癌的临床分期以早期为主（17/21），本研究中乳腺癌分子分型中Luminal A型1例，非Luminal A型20例，可见在多原发癌患者中，乳腺癌分子分型多为预后较差的非Luminal A型。本研究中甲状腺癌的临床分期以早期为主（20/21），推测可能是由于检查手段敏感性的提高以及患乳腺癌后更为积极的检查提高了甲状腺癌的检出率，而在非乳腺癌患者往往出现临床症状或健康查体发现甲状腺癌才到医院就诊。多原发癌(multiple primary carcinoma，MPC)的诊断标准，目前比较公认的是1932年 Warren及Gates所提出的MPC诊断标准：(1)每一肿瘤必须证实为恶性肿瘤；(2)每一肿瘤应具有其各自独特的病理学形态；(3)肿瘤发生在不同部位或器官，互相之间不连续；(4)每个肿瘤均有其特有的转移途径，诊断时必须排除转移或复发癌。在6个月内同时或相继发现的MPC为同时性多原发癌，超过6个月再发现的MPC为异时多原发癌。本组患者中同时性多原发癌患者3例，异时性癌18例，患者平均年龄为49.1岁，中位年龄49岁。值得注意的是最年轻的1例37岁多原发癌患者，其乳腺癌确诊年龄为25岁，前后间隔时间为12年，远远长于其他患者，推测此患者的肿瘤易感性远高于其他患者，若去除该极端病例，则其余20例患者均大于40岁，其中大于45岁的患者有15例。可见多原发癌患者的年龄往往较大。
多个研究中心发现乳腺癌患者第2原发癌常见部位有甲状腺、肺、子宫内膜、卵巢、肾等，且发病率随着年龄的延长而增加，国内有学者报道23例首发乳腺癌的多原发癌患者，继发肿瘤为肺癌7例，乳腺癌4例，甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌各2例，白血病、胸壁隆凸性皮纤维肉瘤、颈恶性神经鞘瘤、鼻咽癌各1例[14-16]。
综上所述，甲状腺癌和乳腺癌的形成过程十分复杂，在遗传、环境、摄碘量、年龄、激素等方面，甲状腺癌和乳腺癌存在着或多或少的共同点，为下一步的研究提供了一定的基础和思路。乳腺癌患者的甲状腺癌发病率明显高于一般人群，对于乳腺癌患者，特别是年龄大于45岁、浸润性导管癌、非Luminal A型的患者，推荐常规行甲状腺超声检查，发现甲状腺肿物的应积极行FNA，有助于早期发现甲状腺癌，避免因触诊或超声检测倾向于良性诊断而采取定期复查等保守措施导致延误治疗。
[参考文献]
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