[摘要] 目的 探讨小剂量右美托咪定抑制非老年高血压患者插管反应的非劣效性，分析其最佳有效剂量及安全性，确定最佳有效剂量。方法 择本院2013年1月～2014年8月非老年高血压患者100例，择期行手术全麻气管插管，随机分为对照组和试验组，各50例，试验组给予右美托咪定0.6 μg/kg，对照组给予右美托咪定1.0 μg/kg。观察记录两组基础值15min (T0)、诱导前即刻(T1)、插管前即刻(T2)、插管后1min(T3)的平均动脉压（MAP）、呼吸（HR）、心率（RR）、血氧饱和度（SpO₂）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP），进行非劣效性分析并观察不良反应。结果 两组患者在麻醉插管后HR，RR，SpO₂，SBP和DBP均有降低，对照组和试验组患者插管后1 min MAP的变化率分别为15.3%和15.1%。试验组患者不良反应结果为4.00% (2/50)，显著低于对照组14.00%(7/50），（P＜0.05）。结论  0.6 μg/kg右美托咪定抑制非老年高血压患者插管反应的疗效非劣效性于1 μg/kg，并且可以降低不良反应的发生。
[关键词] 右美托咪定；高血压；插管；心血管反应；非劣性分析
Noninferiority study of low dose of dexmedetomidine on inhibiting anesthesia intubation –induced cardiovascular response in non- senile hypertension patients
[Abstract] Objective To explore noninferiority of low dose of dexmedetomidine on inhibiting anesthesia intubation–induced cardiovascular response in non- senile hypertension patients. Analyze the best effective dose and safety, and determine the best effective dose. Methods One hundred non-senile hypertension patients with elective surgical tracheal intubation general anesthesia were selected in the hospital from January in 2013 to August in 2014, randomly divided into the control group and the experimental group evenly (n=50 in each group), which received 1 or 0.6 μg/kg of dexmedetomidine, respectively. Baseline observation records in the two groups before 15 min (T0), inducing immediate (T1), immediately before intubation (T2), 1 min after intubation (T3), mean arterial pressure (MAP), respiratory (HR), heart rate (RR), blood oxygen saturation (SpO₂), systolic blood pressure (SBP), diyuastolic blood pressure (DBP), adverse reactions were observed. The noninferiority analysis were also performed. Results HR，RR，SpO₂，SBP and DBP decreased in two groups after anesthesia or intubation. Variation rate of post-intubation 1 min MAP in experimental or control group were 15.3% and 15.1%, respectively. The adverse effects rates in experimental group was more lower than control group. Conclusion Inhibition of anesthesia intubation-induced cardiovascular response in non-senile hypertension patients by 0.6 or 1 μg/kg of dexmedetomidine is noinferior.
[Key words] Dexmedetomidine; Hypertension; Intubation; Cardiovascular  response; Noninferiority
高血压是常见的心血管病，在临床麻醉患者中呈现逐年增加的态势^[1]。全身麻醉诱导期气管内插管是麻醉中的重要环节，气管插管会引起患者血流动力学的改变^[2]。尤其是高血压患者，易出现心肌缺氧 心律失常及血压骤升等意外^[2]。因此，抑制高血压患者全麻时气管插管的心血管反应至关重要。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，可以抑制患者插管引起的心血管反应^[3]。目前常用1.0 μg/kg右美托咪定，可以有效抑制高血压患者的插管反应^[3]，但对非老年高血压患者抑制气管插管反应的研究报道较少。对于老年患者，我们希望可以减少右美托咪定的用量以减轻右美托咪定引起的副作用。本研究旨在探讨小剂量右美托咪定（0.6 μg/kg）抑制非老年高血压患者插管反应的非劣效性，探索其最佳有效剂量及安全性，确定最佳有效剂量。
1 资料与方法
1.1一般资料   
选择本院2013年1月～2014年8月行择期手术全麻气管插管患者100例，入选病例均既往有高血压病史，均规律服用降压药，血压控制稳定，其中男性56例，女性44例，年龄 18～60 岁，平均（48.65±8.31）岁，体重指数18～30 kg/m²，ASA 分级Ⅰ-Ⅱ级，患者意识清晰。使用统计软件产生随机号分为对照组和试验组，各50例，试验组给予右美托咪定0.6 μg/kg，对照组给予右美托咪定1.0 μg/kg。排除病例：严重心、肝脏、肾功能障碍患者；插管困难和有插管失败经历患者；严重代谢系统内分泌系统疾病；妊娠或哺乳期的女性。两组患者的基本情况相比无统计学意义（P＞0.05），可以进行比较研究。本研究方案经医院伦理委员会审查通过，受试者或家属签署知情同意书。
1.2 方法和指标   
1.2.1 治疗方法   
试验组：右美托咪定按照用量0.6 μg/kg用生理盐水配制成10 mL。对照组：右美托咪定按照用量1.0 μg/kg用生理盐水配制成10 mL。麻醉方法：术前常规禁食，诱导前 30min 给予盐酸戊乙奎醚0.01 mg/kg。入室后开放静脉通路，常规监测HR、RR、SpO₂。左侧桡动脉穿刺置管监测MAP。插管前10 min泵入配置好的试验药物，10 min泵完。麻醉诱导: 依次静脉注射咪唑安定0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、顺阿曲库铵0.2 mg/kg，当肌肉完全松弛，BIS值降至50 - 55时，行气管插管。术中应用丙泊酚、瑞芬太尼、顺阿曲库铵维持麻醉。诱导及插管过程中若 HR ＜50次/分，则静脉注射阿托品0.5 mg， 若HR＞100次/分，则静注艾司洛尔5-10 mg，若SBP降低超过基础值的30％静脉注射麻黄碱10 mg，若SBP升高超过基础值的30％，则静注乌拉地尔10 mg。所有插管操作均由同一麻醉医师完成，工作经验在五年以上，按照标准操作程序进行。
1.2.2 主要观察指标  
观察记录两组入室后基础值15 min (T0)、诱导前即刻(T1)、插管前即刻(T2)、插管后1 min(T3)的平均动脉压（MAP）、呼吸（HR）、心率（RR）、血氧饱和度（SpO2）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）。并观察不良反应：低血压、高血压、心动过缓、心动过速、呼吸抑制、呕吐。
1.2.3非劣效性分析   
主要研究终点是插管反应血压变化率，即平均动脉压（MAP， mean arterial pressure）基础值15 min与插管后1 min的变化率。检验水准α为双侧5%，检验功效1-β为80%，非劣效界值δ为10%。两组患者的MAP变化率差值/对照组变化率的95%置信限（95%CI）在效界值δ范围内即表示试验组非劣于对照组。
1.3 统计学处理  
采用SPSS19.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料比较用χ²检验，采用Fisher确切概率法，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1  两组HR、SBP、DBP、MAP和SpO2(%)结果比较   
T1时HR、SBP、DBP、MAP和SpO₂均明显低于T0，差异具有统计学意义(P＜0.05)，T2时HR明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，T3时HR、SBP和SpO₂较T2明显升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，观察组HR在T1和T2各时段均低于对照组，观察组SBP在T1和T2各时段均低于对照组。观察组SpO₂在T1和T2各时段均高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。其他结果比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。
表1  两组HR(次/min)、SBP(mmHg)、DBP(mmHg)、MAP(mmHg)和SpO2(%)结果比较

组别	指标	T0	T1	T2	T3
对照组(n=50）	HR	82.53±4.69	75.38±5.14a	77.39±4.95	77.37±6.17 b
	SBP	155.08±7.74	101.83±6.53 a	103.20±6.46	105.94±6.11 b
	DBP	97.29±4.85	84.56±4.29 a	86.37±3.93	88.17±3.85 b
	MAP	118.31±8.27	96.45±6.31 a	97.30±6.54	99.25±5.36 b
	SpO2	97.58±2.74	93.16±2.52	94.80±2.56	96.82±2.37 b
试验组(n=50）	HR	82.61±4.88	70.20±5.31 ad	72.18±4.32 d	76.40±4.52 b ,
	SBP	156.16±8.12	97.21±5.07ad	100.33±5.72 d	103.84±6.18 b
	DBP	97.32±5.17	78.63±4.76 ad	81.40±4.16	86.60±4.16 c
	MAP	118.44±7.96	86.52±7.12 ad	89.31±6.54	100.58±5.37 c
	SpO2	97.49±2.58	95.79±2.55 ad	97.43±2.28 d	98.85±2.18 c

 ^a与T0比较，差异有统计学意义(P<0.05); ^b与T1比较，差异有统计学意义(P<0.05); ^c与T2比较，差异有统计学意义(P<0.05)
2.2两组疗效的非劣效性研究
对照组和试验组患者插管后1min MAP的变化率分别为15.3%和15.1%，经计算两组差值比为0.013（95%CI：-0.012-0.025）＜δ（0.1），表示试验组非劣效于对照组。
2.3 两组不良反应结果比较  
试验组患者不良反应结果为4.00% (2/50)，低于对照组14.00%(7/50），差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。
表2   两组不良反应结果比较

组别	例数	高血压	低血压	心动过速	心动过缓	呼吸抑制	恶心呕吐	合计
对照组	50	1(2.00）	1(2.00）	1(2.00)	1(2.00)	2(4.00）	1(2.00）	7(14.00）
试验组	50	0(0.00)	0(0.00)	0(0.00)	1(2.00)	1(2.00)	0(0.00)	2(4.00) ▲

^▲与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)
3 讨论
全身麻醉诱导期气管内插管是麻醉中的重要环节，气管插管时由于喉镜置入，气管插管刺激舌根、会厌、咽喉和气管内粘膜的感受器，激活交感－肾上腺髓质系统，引起体内儿茶酚胺释放增加，引起气管插管反应，临床表现为心率加快，血压升高或心律失常等血流动力学的变化^[4,5]，防治气管插管反应尤其是高血压患者的气管插管反应是临床麻醉实践中重要的一环。右美托咪定作为一种新型、高效、高选择性的α₂受体激动剂，具有剂量依赖性镇静、镇痛、催眠和遗忘作用，能够抗焦虑、抗交感，易唤醒，血液动力学稳定，无明显呼吸抑制；具有脑、心肌和肾脏保护作用；在全身麻醉过程中可以减轻诱导期的插管刺激反应;与吸入麻醉药、静脉全麻药、阿片类药物合用具有协同作用，并且能够减少相应的用量^[6,7]。
当右美托咪定的负荷剂量与维持剂量增加时，右美托咪定作用于脑干血管舒缩中枢的α_2A受体，患者的血压会在短时间内上升，其后发生明显的下降；心率会伴随其反射性下降后较长时间才与血压一同恢复到基础状态，使循环系统出现明显的双向变化，这与右美托咪定抑制了中枢系统去甲肾上腺素的合成与释放、降低了交感中枢的张力性密切相关。另一方面，右美托咪定可以使脊髓前侧角的细胞冲动发放减少，使交感神经的张力降低，加强了心脏的反射能力以及迷走神经的压力感受性反射，这些都与其血流动力学双向变化的出现密不可分。当应用较低的负荷剂量与维持剂量时，患者的血流动力学基本保持稳定，这与其单一的受体选择性相关^[8]。
右美托咪定抑制插管反应的疗效和剂量，为临床使用提供了一定剂量范围的参考。国内观察性研究表明全身麻醉诱导前静脉注射1.0 μg/kg右美托咪定能有效抑制高血压患者的插管反应^[9,10]。也有研究报道全身麻醉诱导前开始持续微量泵注右美托咪定0.3 μg/kg即可避免高血压患者因插管反应导致的血流动力学的波动^[11]。能安全有效地应用于高血压患者清醒气管插管。本次研究的结果显示，静脉注射0.6 μg/kg右美托咪定对于插管引起的心血管反应的抑制作用非劣效于1.0 μg/kg，同时，由于降低了药物的用量，还降低了患者的不良反应，为临床使用提供了一定的参考。但由于本次研究存在研究人群年龄跨度过大，且多为观察性研究，其结果有可能受到各种偏倚的影响。
综上，小剂量右美托咪定（0.6 μg/kg）抑制国内非老年高血压患者全麻插管反应非劣效性于1.0 μg/kg，并且降低了不良反应的发生率。
参考文献
[1] 刘力生. 中国高血压防治指南 2010[J]. 中华高血压杂志, 2011, 19(8): 701-708.
[2] Sener EB, Ustun E, Ustun B,et al. Hemodynamic responses and upper airway morbidity following tracheal intubation in patients with hypertension: conventional laryngoscopy versus an intubating laryngeal mask airway[J]. Clinics, 2012, 67(1): 49-54.
[3] El-Tahan M, Mowafi H, Al Sheikh I,et al. Efficacy of dexmedetomidine in suppressing cardiovascular and hormonal responses to general anaesthesia for caesarean delivery: a dose–response study[J]. International journal of obstetric anesthesia, 2012, 21(3): 222-229.
[4] Shrestha A, Acharya SP, Amatya R. Comparison of Lignocaine and Esmolol in attenuating cardiovascular response to laryngoscopy and endotracheal intubation[J]. Journal of Society of Anesthesiologists of Nepal, 2014, 1(1): 29-35.
[5] Woo C-H, Kim SH, Park J-Y,et al. Macintosh laryngoscope vs. Pentax-AWS video laryngoscope: comparison of efficacy and cardiovascular responses to tracheal intubation in major burn patients[J]. Korean journal of anesthesiology, 2012, 62(2): 119-124.
[6] NG AS & Shankaranarayana P. Pre-medication with IV dexmedetomidine Vs IV clonidine in attenuating the pressor response during laryngoscopy & endotracheal intubation[J]. International Journal of Biomedical Research, 2014, 5(7): 465-467.
[7] Shank ES, Sheridan RL, Ryan CM,et al. Hemodynamic responses to dexmedetomidine in critically injured intubated pediatric burned patients: a preliminary study[J]. Journal of Burn Care & Research, 2013, 34(3): 311-317.
[8] Yildiz M, Tavlan A, Tuncer S,et al. Effect of dexmedetomidine on haemodynamic responses to laryngoscopy and intubation[J]. Drugs in R & D, 2006, 7(1): 43-52.
[9] 沈国容, 陈莺, 赵志斌. 右美托咪定对预防全身麻醉气管插管反应的影响[J]. 中国全科医学, 2012, (33): 3870-3871.
[10] 夏昌兴. 右美托咪定对高血压患者全麻气管插管反应的临床观察[J]. 实用药物与临床, 2013, 16(9): 801-803.
[11] Grant SA, Breslin DS, MacLeod DB,et al. Dexmedetomidine infusion for sedation during fiberoptic intubation: a report of three cases[J]. Journal of clinical anesthesia, 2004, 16(2): 124-126.