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胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平在生长激素
【摘要】 目的 探讨生长激素（GH）治疗小于胎龄(SGA)矮小患儿的疗效以及治疗前血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋-3（IGFBP-3）水平在临床疗效评估中的应用价值。方法 收集2009月9月-2013年9月期间在我院儿科就诊的SGA矮小患儿共55例，对矮小患儿进行胰岛素、精氨酸两种药物激发试验，采用重组人生长激素进行治疗（0.15U/kg/d）不少于12个月。比较治疗前后平均身高、平均身高SDS以及生长速率的变化情况；比较治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平与治疗后生长速率的相关关系；比较生长激素缺乏(GHD)组和非GHD组治疗疗效的差别。结果 GH治疗前平均身高106.2±13.0cm，平均身高SDS -2.64±1.10 SDS，身高标准差积分（HtSDS）-2.72±0.53，骨龄5.71±2.57 y，生长速率3.18±0.60 cm/y，GH治疗后后平均身高为120.5±17.63 cm，平均身高SDS为-1.53±1.04 SDS，身高标准差积分（HtSDS）为-2.04±0.47，骨龄6.19±2.34 y，平均生长速率为7.24±1.19 cm/y，均较治疗前有明显改善。GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.37，-0.31（P=0.004和P=0.021）。GH治疗后，GHD组平均身高增加10.27±3.23 cm，平均身高SDS变化0.91±0.41 SDS，生长速率提高4.21±0.54 cm/y；非GHD组平均身高增加9.66±3.10 cm，平均身高SDS变化0.95±0.34 SDS，生长速率提高4.27±0.79 cm/y，两组差别均无统计学意义。结论 GH治疗可有效改善SGA矮小患儿身高，GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平可作为GH治疗的疗效预测指标。
【关键词】生长激素；胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋-3；小于胎龄儿
The clinical application value of serum level of insulin-like growth factor and IGF-binding protein-3 in growth hormone treated short children with small for gestational age
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical application value of serum level of insulin-like growth factor (IGF) and IGF-binding protein-3 (IGFBP-3) in growth hormone (GH) treated short children with small for gestational age (SGA). Methods 55 short children with small for gestational age in our hospital from Sep 2009-Sep 2013 were collected to this study. Before GH treatment, insulin and Arginine stimulation test were performed. The children were treated with recombinant GH with 0.15U/kg/d for at least 12 months. The height, height SDS and growth velocity before and after GH treatment were compared. The relevance of pre-treatment serum level of IGF-1 and IGFBP-3 and post treatment growth velocity was analyzed. The growth response of GH deficiency (GHD) and non-GHD group were compared. Results After GH treatment, the height was 120.5±17.63 cm (P<0.01, vs. 106.2±13.0 cm), height SDS was -1.53±1.04 SDS (P<0.01, vs. -2.64±1.10 SDS), HtSDS was -2.04±0.47 (P<0.01, vs. -2.72±0.53), bone age was 6.19±2.34 y (P<0.01, vs. 5.71±2.57 y), growth velocity was 7.24±1.19 cm/y (P<0.01, vs. 3.18±0.60 cm/y), significant higher than before GH treatment. Pre-treatment serum level of IGF-1 and IGFBP-3 were significantly negative relevance with post treatment growth velocity, r=-0.37 and -0.31 (P=0.004 and P=0.021), respectively. After GH treatment, height increase, height SDS increase and growth velocity elevation in GHD group were 10.27±3.23 cm, 0.91±0.41 SDS and 4.21±0.54 cm/y, respectively; while height increase, height SDS increase and growth velocity elevation in non-GHD group were 9.66±3.10 cm, 0.95±0.34 SDS and 4.27±0.79 cm/y, respectively, there were no significant differences between GHD group and non-GHD group (P>0.05). Conclusions GH treatment could effectively improve the height of short children with SGA, The serum level of IGF-1 and IGFBP-3 before GH treatment could be served as the efficacy of GH therapy prediction indicators.
【Keywords】 Growth factor; Insulin-like growth factor; IGF-binding protein-3; Small for gestational age
小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)是指出生体重和（或）身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿[1]。SGA是儿童身材矮小的主要原因之一，大部分SGA儿生后可通过追赶生长达到正常成人身高，但是约10％～15％的SGA儿生后不出现追赶生长现象，导致矮小症[1]。研究表明SGA矮小患儿与下丘脑生长激素轴（生长激素（growth hormone, GH）-胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF）轴）有密切关系，GH刺激肝脏合成 IGF-1，IGF-1在外周血与胰岛素生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）结合，发挥促进骨骼生长的作用，因此GH治疗可以使SGA矮小患儿身高达到正常范围[2]。国外研究表明，SGA矮小患儿出生后持续给予GH治疗后，IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前增加，且身高增加与治疗前IGF-1、IGFBP-3的水平呈负相关[3, 4]，但结果尚存争议。目前国内尚少见关于SGA矮小患儿治疗后身高增加与治疗前血清IGF-1、IGFBP-3的水平关系的研究。因此本研究主要探讨GH治疗SGA矮小患儿的疗效以及治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平在临床疗效评估中的应用价值。
材料与方法
1. 一般资料：收集2009月9月-2013年9月期间在我院儿科就诊的SGA矮小患儿共55例，其中男30例，女25例，平均年龄6.3±2.7岁。生长激素缺乏症(growth hormone deficiency， GHD)患儿22例（40%），非GHD患儿33例（60%）。入选标准：（1）出生时诊断为SGA；（2）Tanner分期为P1期；（3）身高生长速度小于4 cm/年；（4）身高低于同龄同性别正常儿童平均身商2个标准差以上；（5）骨龄相对于实际年龄延迟2年以上；（6）所有患儿均未进入青春（期男性睾丸G1期，女性乳房Bl期)。排除标准：患儿患有其他疾病，如甲状腺功能异常，慢性肝、肾功能疾病、营养不良、肥胖及糖尿病等，排除Turner综合征、体质性青春发育延迟、家族性矮小等其他生长发育异常患儿。在治疗前及患儿治疗后于3、6、9、12个月定期随访，每次由专人同一量具、同一时间段测量身高、体质量并记录身高、平均身高标准差分值（SDS）、身高标准差积分（HtSDS）、生长速率等的变化，并抽取静脉血约2ml，分离血清备用。
2. 胰岛素激发试验：将胰岛素（诺和诺德公司）按照0.1U/kg加生理盐水1-2ml稀释，静脉推注。给药前和给药后20、30、60、90、120min各抽取静脉血2ml，分离血清备用。
3. 精氨酸激发试验：用25％精氨酸液(中国信谊会珠药业提供)，按0.5g/kg，用生理盐水稀释至10%，静脉快速滴注，30分钟内完成，精氨酸滴注前和后30、60、90、120分钟各抽取静脉血2ml，分离血清备用。
4. 血清GH、IGF-1、IGFBP-3水平检测：均采用全自动化学发光免疫分析法检测，试剂由天津九鼎医学生物工程有限公司提供，检测仪器为DPC Immuliite 1000。根据胰岛素和精氨酸激发试验结果，判断GH是否缺乏。判断标准；GH完全缺乏：GH峰值<5ng/ml；，GH部分缺乏：GH峰值介于5-l0ng/ml之间； GH不缺乏：GH峰值≥l0ng/ml。其中GH完全缺乏和部分缺乏者均定义为GHD，GH不缺乏者为非GHD。
5. 治疗方法：患儿每晚睡前皮下注射重组人生长激素（金磊赛增，长春金赛药业有限公司，生产批号201101001-201106016），治疗剂量为每日0.15U/kg，治疗时间均不少于12个月，中位治疗时间25个月（12-38个月）。治疗期间每月门诊随访，了解患儿的一般情况（饮食、运动、睡眠、大小便等），同时监测身高、体重、血压及血糖，并适当调整药物剂量。
6. 统计方法：应用SPSS15.0统计软件分析，数据均以平均值±标准差( ±SD)表示，HtSDS=(实测身高值-同年龄、性别的正常平均身高参考值)/同年龄、性别的正常平均身高参考值的标准差。身高采用2009年颁布的中国儿童体格发育新标准[5]。GH治疗前后生长速率、平均身高和平均身高标准差分值（SDS）、身高标准差积分（HtSDS）采用配对t检验，治疗前血清IGF-1、IGFBP-1与治疗后生长速率的相关分析采用Pearson相关分析，GHD组和非GHD组治疗后平均身高比较采用成组t检验，P<0.05为差别有统计学意义。
结 果
1. 一般资料：符合入选标准，且未进入青春发育期的SGA矮小患儿55例，男30例，女25例，平均年龄6.3±2.7岁；治疗前平均身高106.2±13.0cm，平均身高SDS为-2.64±1.10 SDS，身高标准差积分（HtSDS）为-2.72±0.53，骨龄5.71±2.57 y，生长速率3.18±0.60 cm/y，结果见表1。
表1 SGA矮小患儿基本资料
2. GH治疗前后身高、身高SDS、生长速率比较 GH治疗12个月后平均身高为120.5±17.63 cm，平均身高SDS为-1.53±1.04 SDS，身高标准差积分（HtSDS）为-2.04±0.47，骨龄6.19±2.34 y，平均生长速率为7.24±1.19 cm/y，均较治疗前有明显改善，差别有统计学意义，结果见表2。
表2 GH治疗前后身高、身高SDS、HtSDS、骨龄和生长速率比较（ ±S）
2. GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率的相关分析：GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.37，-0.31（P=0.004和P=0.021）。表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗的患儿升高增长越快。结果见图1。
图 1 GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平与治疗后生长速率的散点图及相关趋势
4. GHD与非GHD组治疗疗效比较：SGA矮小患儿中，GHD患儿22例（40%），非GHD患儿33例（60%），GH治疗12个月后，GHD组平均身高增加10.27±3.23 cm，平均身高SDS变化0.91±0.41 SDS，生长速率提高4.21±0.54 cm/y；非GHD组平均身高增加9.66±3.10 cm，平均身高SDS变化0.95±0.34 SDS，生长速率提高4.27±0.79 cm/y，差别均无统计学意义，结果见表3。
表3 GHD与非GHD组治疗疗效比较
讨 论
流行病学研究认为，SGA主要归因于胎儿宫内生长障碍，但是原因复杂，发病机制尚不明确，与种族、遗传、营养代谢、生活习惯等多种因素密切相关。SGA不仅是围产期新生儿死亡的重要原因，也是导致儿童成年后身材矮小、智力障碍、发育迟缓的主要原因之一[1]。近10年来，SGA的发病率呈上升趋势，引发了人们的广泛关注。
研究表明SGA矮小患儿的原因与下丘脑GH-IGF轴密切相关，GH-IGF轴是调节人体生长的重要内分泌系统，如果基因发生突变、GH或IGF-1信号通路受阻或者GH、IGF-1分泌减少等任一环节出现问题，均可导致婴儿出生后生长迟缓[2, 6]。目前临床上主要应用GH替代治疗来改善SGA出生后的身材矮小问题。2001年美国FDA批准GH可中长期应用于SGA出生后持续矮小，2岁时仍没能实现充分追赶生长的患儿。目前我国关于GH治疗SGA矮小患儿的研究较少。在本研究中，我们探讨了GH治疗对改善SGA生后持续矮小患儿身高的疗效，结果显示，GH持续治疗1年后，患儿的生长速率得到显著提高，生长速率达到治疗前的3倍，平均身高SDS追赶接近并超过-2SDS。治疗1年以上的患儿，尤其是持续治疗3-5年的患儿中，95％左右的患儿身高达到成人预测身高，表明SGA矮小患儿经过长期GH治疗，显示出良好的促生长效果。
国外还有研究表明，SGA矮小患儿出生后持续给予GH治疗后，IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前增加，且身高增加与治疗前IGF-1、IGFBP-3的水平呈负相关[4]。另外，由于GH呈脉冲式分泌，昼夜波动较大，单次抽血检测GH的价值并不大，而IGF-1和IGFBP-3在血液中浓度较稳定，同时可以间接反映健康儿童GH的内分泌情况，因此，临床工作中常使用血清IGF-1和IGFBP-3水平协助对GH治疗的儿童进行用药的安全性监测和疗效评估[7]。在本研究中，62例患儿GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.47和-0.42。表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗的患儿升高增长越快，治疗效果越好。而且IGF-1的相关性大于IGFBP-3，表明IGF-1水平可作为GH治疗的疗效评估指标，可靠性较高，与文献报道相符[8]。本研究没有探讨治疗后血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率的相关性，但已有研究，表明，治疗后血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率未达到高度相关水平[9]。同时有研究发现，在开始GH治疗时的年龄越小，患儿身高增长的速度更快，治疗效果越好，表明治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平并不是影响SGA矮小患儿生长效应的唯一因素[8]。可能同时受到开始治疗的年龄，初始治疗时的身高等多种因素的制约。
在本研究中，依据缺乏GH与否，将所有患儿分成GHD组（24例，38.7%）和非GHD组（38例，61.3%），并将GH治疗后两组患儿身高增加及身高SDS改善情况进行了比较。结果表明，两组数据无显著性差异，表明他们对GH治疗的反应相似，提示无论生长激素缺乏与否，生长效应不受自身GH水平的影响。由此看出SGA矮小患儿给予GH治疗的效果并不依赖于生长激素激发试验结果。
综述所述，本研究结果表明，GH治疗可有效改善SGA矮小患儿身高，GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平可作为GH治疗的疗效预测指标。
参考文献
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[3] Jung H, Land C, Blum W F, et al. Early differentiation between good and poor response to growth hormone therapy in short children born small for gestational age (SGA) to improve the outcome of poor responders [J]. J Pediatr Endocrinol Metab, 2014, 27(3-4): 229-235.
[4] Smyczynska J, Hilczer M, Stawerska R, et al. Significant increase of IGF-I concentration and of IGF-I/IGFBP-3 molar ratio in generation test predicts the good response to growth hormone (GH) therapy in children with short stature and normal results of GH stimulating tests [J]. Neuro Endocrinol Lett, 2013, 34(3): 222-228.
[5] 李辉，宗心南，张亚钦，主编．中国儿童生长标准与生长曲线．上海：第二军医大学出版社，2009。
[6] 朱蓓, 娄海波, 张海瑛. 生长激素-胰岛素样生长因子轴功能检测在矮小症儿童病因诊断中的意义 [J]. 中国基层医药, 2013, 20(12): 1887-1888.
[7] 李智勇, 李兴华, 欧阳常理, 等. IGF-Ⅰ、IGFBP-3诊断矮小儿童生长激素缺乏的价值 [J]. 放射免疫学杂志, 2013, 26(5): 614-616.
[8] 程海英, 刘晟, 汪祝萍, 等. 重组人生长激素对小于胎龄儿血清胰岛素样生长因子1、胰岛素样生长因子结合蛋白3及身高均值标准差积分的影响 [J]. 中国基层医药, 2014, 21(12): 1816-1819.
[9] 林广, 潘革, 潘新年, 等. 不同原因小于胎龄儿生长激素、胰岛素样生长因子-1以及胰岛素样生长因子结合蛋白-3水平变化及临床意义 [J]. 中国妇幼保健, 2010, 25(3): 398-399.
【关键词】生长激素；胰岛素样生长因子-1；胰岛素样生长因子结合蛋-3；小于胎龄儿
The clinical application value of serum level of insulin-like growth factor and IGF-binding protein-3 in growth hormone treated short children with small for gestational age
【Abstract】 Objective To evaluate the clinical application value of serum level of insulin-like growth factor (IGF) and IGF-binding protein-3 (IGFBP-3) in growth hormone (GH) treated short children with small for gestational age (SGA). Methods 55 short children with small for gestational age in our hospital from Sep 2009-Sep 2013 were collected to this study. Before GH treatment, insulin and Arginine stimulation test were performed. The children were treated with recombinant GH with 0.15U/kg/d for at least 12 months. The height, height SDS and growth velocity before and after GH treatment were compared. The relevance of pre-treatment serum level of IGF-1 and IGFBP-3 and post treatment growth velocity was analyzed. The growth response of GH deficiency (GHD) and non-GHD group were compared. Results After GH treatment, the height was 120.5±17.63 cm (P<0.01, vs. 106.2±13.0 cm), height SDS was -1.53±1.04 SDS (P<0.01, vs. -2.64±1.10 SDS), HtSDS was -2.04±0.47 (P<0.01, vs. -2.72±0.53), bone age was 6.19±2.34 y (P<0.01, vs. 5.71±2.57 y), growth velocity was 7.24±1.19 cm/y (P<0.01, vs. 3.18±0.60 cm/y), significant higher than before GH treatment. Pre-treatment serum level of IGF-1 and IGFBP-3 were significantly negative relevance with post treatment growth velocity, r=-0.37 and -0.31 (P=0.004 and P=0.021), respectively. After GH treatment, height increase, height SDS increase and growth velocity elevation in GHD group were 10.27±3.23 cm, 0.91±0.41 SDS and 4.21±0.54 cm/y, respectively; while height increase, height SDS increase and growth velocity elevation in non-GHD group were 9.66±3.10 cm, 0.95±0.34 SDS and 4.27±0.79 cm/y, respectively, there were no significant differences between GHD group and non-GHD group (P>0.05). Conclusions GH treatment could effectively improve the height of short children with SGA, The serum level of IGF-1 and IGFBP-3 before GH treatment could be served as the efficacy of GH therapy prediction indicators.
【Keywords】 Growth factor; Insulin-like growth factor; IGF-binding protein-3; Small for gestational age
小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)是指出生体重和（或）身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿[1]。SGA是儿童身材矮小的主要原因之一，大部分SGA儿生后可通过追赶生长达到正常成人身高，但是约10％～15％的SGA儿生后不出现追赶生长现象，导致矮小症[1]。研究表明SGA矮小患儿与下丘脑生长激素轴（生长激素（growth hormone, GH）-胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor, IGF）轴）有密切关系，GH刺激肝脏合成 IGF-1，IGF-1在外周血与胰岛素生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）结合，发挥促进骨骼生长的作用，因此GH治疗可以使SGA矮小患儿身高达到正常范围[2]。国外研究表明，SGA矮小患儿出生后持续给予GH治疗后，IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前增加，且身高增加与治疗前IGF-1、IGFBP-3的水平呈负相关[3, 4]，但结果尚存争议。目前国内尚少见关于SGA矮小患儿治疗后身高增加与治疗前血清IGF-1、IGFBP-3的水平关系的研究。因此本研究主要探讨GH治疗SGA矮小患儿的疗效以及治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平在临床疗效评估中的应用价值。
材料与方法
1. 一般资料：收集2009月9月-2013年9月期间在我院儿科就诊的SGA矮小患儿共55例，其中男30例，女25例，平均年龄6.3±2.7岁。生长激素缺乏症(growth hormone deficiency， GHD)患儿22例（40%），非GHD患儿33例（60%）。入选标准：（1）出生时诊断为SGA；（2）Tanner分期为P1期；（3）身高生长速度小于4 cm/年；（4）身高低于同龄同性别正常儿童平均身商2个标准差以上；（5）骨龄相对于实际年龄延迟2年以上；（6）所有患儿均未进入青春（期男性睾丸G1期，女性乳房Bl期)。排除标准：患儿患有其他疾病，如甲状腺功能异常，慢性肝、肾功能疾病、营养不良、肥胖及糖尿病等，排除Turner综合征、体质性青春发育延迟、家族性矮小等其他生长发育异常患儿。在治疗前及患儿治疗后于3、6、9、12个月定期随访，每次由专人同一量具、同一时间段测量身高、体质量并记录身高、平均身高标准差分值（SDS）、身高标准差积分（HtSDS）、生长速率等的变化，并抽取静脉血约2ml，分离血清备用。
2. 胰岛素激发试验：将胰岛素（诺和诺德公司）按照0.1U/kg加生理盐水1-2ml稀释，静脉推注。给药前和给药后20、30、60、90、120min各抽取静脉血2ml，分离血清备用。
3. 精氨酸激发试验：用25％精氨酸液(中国信谊会珠药业提供)，按0.5g/kg，用生理盐水稀释至10%，静脉快速滴注，30分钟内完成，精氨酸滴注前和后30、60、90、120分钟各抽取静脉血2ml，分离血清备用。
4. 血清GH、IGF-1、IGFBP-3水平检测：均采用全自动化学发光免疫分析法检测，试剂由天津九鼎医学生物工程有限公司提供，检测仪器为DPC Immuliite 1000。根据胰岛素和精氨酸激发试验结果，判断GH是否缺乏。判断标准；GH完全缺乏：GH峰值<5ng/ml；，GH部分缺乏：GH峰值介于5-l0ng/ml之间； GH不缺乏：GH峰值≥l0ng/ml。其中GH完全缺乏和部分缺乏者均定义为GHD，GH不缺乏者为非GHD。
5. 治疗方法：患儿每晚睡前皮下注射重组人生长激素（金磊赛增，长春金赛药业有限公司，生产批号201101001-201106016），治疗剂量为每日0.15U/kg，治疗时间均不少于12个月，中位治疗时间25个月（12-38个月）。治疗期间每月门诊随访，了解患儿的一般情况（饮食、运动、睡眠、大小便等），同时监测身高、体重、血压及血糖，并适当调整药物剂量。
6. 统计方法：应用SPSS15.0统计软件分析，数据均以平均值±标准差( ±SD)表示，HtSDS=(实测身高值-同年龄、性别的正常平均身高参考值)/同年龄、性别的正常平均身高参考值的标准差。身高采用2009年颁布的中国儿童体格发育新标准[5]。GH治疗前后生长速率、平均身高和平均身高标准差分值（SDS）、身高标准差积分（HtSDS）采用配对t检验，治疗前血清IGF-1、IGFBP-1与治疗后生长速率的相关分析采用Pearson相关分析，GHD组和非GHD组治疗后平均身高比较采用成组t检验，P<0.05为差别有统计学意义。
结 果
1. 一般资料：符合入选标准，且未进入青春发育期的SGA矮小患儿55例，男30例，女25例，平均年龄6.3±2.7岁；治疗前平均身高106.2±13.0cm，平均身高SDS为-2.64±1.10 SDS，身高标准差积分（HtSDS）为-2.72±0.53，骨龄5.71±2.57 y，生长速率3.18±0.60 cm/y，结果见表1。
表1 SGA矮小患儿基本资料
| 项目 | 男 | 女 | 总计 |
| 例数 | 30 | 25 | 55 |
| 年龄（y） | 6.1±2.3 | 6.4±2.2 | 6.3±2.3 |
| 平均身高（cm） | 108.7±12.7 | 104.5±13.5 | 106.2±13.0 |
| 平均身高SDS | -2.20±1.12 | -2.87±1.08 | -2.64±1.10 |
|
身高标准差 积分（HtSDS） |
-2.74±0.54 | -2.71±0.52 | -2.72±0.53 |
| 骨龄（y） | 5.79±2.48 | 5.68±2.84 | 5.71±2.57 |
| 生长速率（cm/y） | 3.24±0.62 | 3.10±0.59 | 3.18±0.60 |
2. GH治疗前后身高、身高SDS、生长速率比较 GH治疗12个月后平均身高为120.5±17.63 cm，平均身高SDS为-1.53±1.04 SDS，身高标准差积分（HtSDS）为-2.04±0.47，骨龄6.19±2.34 y，平均生长速率为7.24±1.19 cm/y，均较治疗前有明显改善，差别有统计学意义，结果见表2。
表2 GH治疗前后身高、身高SDS、HtSDS、骨龄和生长速率比较（ ±S）
| 组别 | 例数 | 平均身高（cm） | 平均身高SDS |
身高标准差 积分（HtSDS） |
骨龄 （y） |
生长速率（cm/y） |
| 治疗前 | 55 | 106.2±13.0 | -2.64±1.10 | -2.72±0.53 | 5.71±2.57 | 3.18±0.60 |
| 治疗后 | 55 | 120.5±17.63 | -1.53±1.04 | -2.04±0.47 | 6.19±2.34 | 7.24±1.19 |
| t值 | -10.275 | -35.377 | -17.347 | -8.347 | -20.784 | |
| P值 | 0.001 | 0.000 | 0.00 | 0.009 | 0.000 |
2. GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率的相关分析：GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.37，-0.31（P=0.004和P=0.021）。表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗的患儿升高增长越快。结果见图1。
图 1 GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平与治疗后生长速率的散点图及相关趋势
4. GHD与非GHD组治疗疗效比较：SGA矮小患儿中，GHD患儿22例（40%），非GHD患儿33例（60%），GH治疗12个月后，GHD组平均身高增加10.27±3.23 cm，平均身高SDS变化0.91±0.41 SDS，生长速率提高4.21±0.54 cm/y；非GHD组平均身高增加9.66±3.10 cm，平均身高SDS变化0.95±0.34 SDS，生长速率提高4.27±0.79 cm/y，差别均无统计学意义，结果见表3。
表3 GHD与非GHD组治疗疗效比较
| 组别 | 例数 | 平均身高增加（cm） | 平均身高SDS变化 |
生长速率提高 （cm/y） |
| GHD组 | 22 | 10.27±3.23 | 0.91±0.41 | 4.21±0.54 |
| 非GHD组 | 33 | 9.66±3.10 | 0.95±0.34 | 4.27±0.79 |
| t值 | -2.217 | -3.374 | -2.397 | |
| P值 | 0.814 | 0.689 | 0.807 |
讨 论
流行病学研究认为，SGA主要归因于胎儿宫内生长障碍，但是原因复杂，发病机制尚不明确，与种族、遗传、营养代谢、生活习惯等多种因素密切相关。SGA不仅是围产期新生儿死亡的重要原因，也是导致儿童成年后身材矮小、智力障碍、发育迟缓的主要原因之一[1]。近10年来，SGA的发病率呈上升趋势，引发了人们的广泛关注。
研究表明SGA矮小患儿的原因与下丘脑GH-IGF轴密切相关，GH-IGF轴是调节人体生长的重要内分泌系统，如果基因发生突变、GH或IGF-1信号通路受阻或者GH、IGF-1分泌减少等任一环节出现问题，均可导致婴儿出生后生长迟缓[2, 6]。目前临床上主要应用GH替代治疗来改善SGA出生后的身材矮小问题。2001年美国FDA批准GH可中长期应用于SGA出生后持续矮小，2岁时仍没能实现充分追赶生长的患儿。目前我国关于GH治疗SGA矮小患儿的研究较少。在本研究中，我们探讨了GH治疗对改善SGA生后持续矮小患儿身高的疗效，结果显示，GH持续治疗1年后，患儿的生长速率得到显著提高，生长速率达到治疗前的3倍，平均身高SDS追赶接近并超过-2SDS。治疗1年以上的患儿，尤其是持续治疗3-5年的患儿中，95％左右的患儿身高达到成人预测身高，表明SGA矮小患儿经过长期GH治疗，显示出良好的促生长效果。
国外还有研究表明，SGA矮小患儿出生后持续给予GH治疗后，IGF-1和IGFBP-3水平较治疗前增加，且身高增加与治疗前IGF-1、IGFBP-3的水平呈负相关[4]。另外，由于GH呈脉冲式分泌，昼夜波动较大，单次抽血检测GH的价值并不大，而IGF-1和IGFBP-3在血液中浓度较稳定，同时可以间接反映健康儿童GH的内分泌情况，因此，临床工作中常使用血清IGF-1和IGFBP-3水平协助对GH治疗的儿童进行用药的安全性监测和疗效评估[7]。在本研究中，62例患儿GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率均存在显著的负相关关系，r分别为-0.47和-0.42。表明GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平越低，GH治疗的患儿升高增长越快，治疗效果越好。而且IGF-1的相关性大于IGFBP-3，表明IGF-1水平可作为GH治疗的疗效评估指标，可靠性较高，与文献报道相符[8]。本研究没有探讨治疗后血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率的相关性，但已有研究，表明，治疗后血清IGF-1、IGFBP-3与治疗后生长速率未达到高度相关水平[9]。同时有研究发现，在开始GH治疗时的年龄越小，患儿身高增长的速度更快，治疗效果越好，表明治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平并不是影响SGA矮小患儿生长效应的唯一因素[8]。可能同时受到开始治疗的年龄，初始治疗时的身高等多种因素的制约。
在本研究中，依据缺乏GH与否，将所有患儿分成GHD组（24例，38.7%）和非GHD组（38例，61.3%），并将GH治疗后两组患儿身高增加及身高SDS改善情况进行了比较。结果表明，两组数据无显著性差异，表明他们对GH治疗的反应相似，提示无论生长激素缺乏与否，生长效应不受自身GH水平的影响。由此看出SGA矮小患儿给予GH治疗的效果并不依赖于生长激素激发试验结果。
综述所述，本研究结果表明，GH治疗可有效改善SGA矮小患儿身高，GH治疗前血清IGF-1、IGFBP-3水平可作为GH治疗的疗效预测指标。
参考文献
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[4] Smyczynska J, Hilczer M, Stawerska R, et al. Significant increase of IGF-I concentration and of IGF-I/IGFBP-3 molar ratio in generation test predicts the good response to growth hormone (GH) therapy in children with short stature and normal results of GH stimulating tests [J]. Neuro Endocrinol Lett, 2013, 34(3): 222-228.
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